Netarsudil dan ripasudil adalah inhibitor Rho-associated kinase (ROCK) yang digunakan sebagai obat penurun tekanan intraokular untuk glaukoma sudut terbuka dan hipertensi okular. Netarsudil terutama digunakan di Amerika Serikat, sedangkan ripasudil digunakan di Jepang, Korea, dan India.
Efek samping umum inhibitor ROCK termasuk hiperemia konjungtiva, perdarahan subkonjungtiva, kornea verticillata, dan nyeri di tempat tetes1). Selain itu, efek samping yang lebih jarang adalah edema epitel kornea dengan pola sarang lebah yang telah dilaporkan1). Kondisi ini juga disebut “edema epitel bulosa retikuler” atau “edema kornea sarang lebah”.
Inhibitor ROCK menurunkan tekanan intraokular melalui tiga mekanisme: meningkatkan aliran keluar humor akuus melalui trabekula, menekan produksi humor akuus, dan menurunkan tekanan vena episklera. Namun, mekanisme yang menyebabkan edema epitel kornea seperti sarang lebah masih belum diketahui.
Inhibitor ROCK yang digunakan dalam oftalmologi terutama dua jenis: netarsudil (disetujui di AS) dan ripasudil (disetujui di Jepang). Keduanya digunakan sebagai tetes mata untuk glaukoma sudut terbuka dan hipertensi okular.
Berikut adalah gejala subjektif utama edema epitel kornea terkait inhibitor ROCK.
Gejala dapat muncul dalam waktu 5 hari setelah memulai obat. Pada edema kornea ringan, penurunan tajam penglihatan diketahui lebih berat di pagi hari dan membaik di siang hari.
Berikut adalah temuan khas yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan slit-lamp.
Temuan Epitel Kornea
Lepuh retikuler: Lepuh multilobular dengan pola sarang lebah pada epitel kornea. Ini adalah temuan khas penyakit ini.
Edema mikro-kistik: Struktur kistik kecil tersebar di dalam epitel.
Ketidakteraturan epitel: Permukaan kornea tidak rata akibat lepuh.
Temuan OCT Segmen Anterior
Lepuh/struktur sarang lebah: Pembentukan lepuh dan struktur sarang lebah pada epitel kornea dapat dilihat dengan OCT segmen anterior.
Hiperplasia epitel: Ketebalan epitel kornea meningkat seiring edema.
Saat diamati dengan slit lamp, terlihat pola lepuh multilobular seperti sarang lebah (honeycomb) pada epitel kornea. Struktur lepuh juga dapat dikonfirmasi dengan OCT segmen anterior, tetapi tidak wajib untuk diagnosis.
Mekanisme pasti edema epitel kornea terkait inhibitor ROCK tidak diketahui. Faktor risiko berikut telah dilaporkan.
Namun, telah dilaporkan kasus edema epitel setelah memulai netarsudil pada pasien tanpa riwayat penyakit kornea atau peradangan intraokular. Perlu diperhatikan bahwa dapat terjadi tanpa faktor risiko.
Sebagian besar laporan terkait netarsudil, tetapi ripasudil juga memiliki efek inhibisi ROCK yang sama, sehingga kemungkinan edema epitel kornea serupa dapat terjadi. Perubahan morfologi sementara pada sel endotel kornea juga telah diamati dengan ripasudil 2).
Diagnosis penyakit ini terutama dilakukan secara klinis.
Diagnosis ditegakkan dengan memastikan tiga hal berikut.
Penting untuk membedakan dari penyakit lain yang menyebabkan edema epitel kornea.
| Penyakit Banding | Poin Pembeda |
|---|---|
| Distrofi endotel Fuchs | Adanya guttae kornea |
| Edema kornea pasca operasi | Hubungan temporal dengan riwayat operasi |
| Endothelitis herpes | Endapan permukaan posterior kornea dan inflamasi bilik anterior |
Riwayat penggunaan inhibitor ROCK dan adanya pola seperti sarang lebah adalah yang paling penting untuk membedakan dari edema kornea lainnya 1). Dalam anamnesis, selain riwayat penggunaan obat, juga diperiksa riwayat keluarga, riwayat trauma, dan riwayat penggunaan lensa kontak 1).
Dasar pengobatan adalah penghentian inhibitor ROCK. Pada sebagian besar kasus, pasien pulih sepenuhnya setelah penghentian obat. Diskusikan dengan dokter untuk mengganti ke obat glaukoma lain.
Selain penghentian obat, terapi tambahan berikut dapat dilakukan untuk mempercepat pemulihan:
Jika tekanan intraokular mendekati batas atas normal atau meningkat, penurunan tekanan intraokular juga berguna untuk memperbaiki edema kornea, tetapi pilih obat penurun tekanan selain inhibitor ROCK 1). Pada pasien yang peradangan mungkin berperan, penggunaan obat terkait prostaglandin harus dihindari 1).
Dalam laporan kasus, perbaikan edema epitel diamati dalam waktu 5 minggu setelah penghentian obat. Secara klinis, perbaikan terlihat dari mengecilnya bula dan melebarnya jarak antar bula.
Mekanisme pasti terjadinya edema epitel kornea terkait inhibitor ROCK belum diketahui.
Protein kinase terkait Rho dan coiled-coil (ROCK) adalah kinase serin/treonin yang terdiri dari dua isoform: ROCK1 dan ROCK2 2). Berfungsi sebagai efektor hilir dari Rho, suatu GTPase kecil, dan terlibat dalam fungsi seluler berikut 2):
Mengenai mekanisme inhibitor ROCK menyebabkan edema pada epitel kornea, kemungkinan berikut telah dipertimbangkan:
Alasan pola khas seperti sarang lebah tidak diketahui, tetapi kemungkinan retensi air di sepanjang struktur tight junction antar sel epitel kornea terlibat.
Inhibitor ROCK adalah obat yang juga telah dicoba untuk pengobatan penyakit kornea. Efeknya dalam meningkatkan adhesi, proliferasi, dan migrasi sel endotel kornea telah dikonfirmasi, dan potensinya sebagai terapi untuk distrofi endotel Fuchs dan keratopati bulosa sedang diteliti 2).
Telah dilaporkan bahwa terapi injeksi intra-akueus dengan kombinasi sel endotel kornea yang dikultur dan inhibitor ROCK mencapai ketebalan kornea kurang dari 630 μm pada 10 dari 11 pasien keratopati bulosa, dan perbaikan penglihatan pada 9 kasus 2).
Dengan demikian, inhibitor ROCK memiliki dua sisi: sisi terapeutik berupa promosi regenerasi endotel kornea, dan sisi efek samping berupa edema epitel kornea. Dalam penelitian selanjutnya, penjelasan mekanisme terjadinya edema epitel dan identifikasi faktor risiko menjadi tugas penting.
Inhibitor ROCK memiliki efek terapeutik yang meningkatkan proliferasi dan migrasi sel endotel kornea, namun juga dilaporkan efek samping yang jarang menyebabkan edema epitel kornea. Lihat bagian «Patofisiologi/Mekanisme Terperinci» untuk detailnya. Penjelasan mekanisme dua sisi ini adalah topik penelitian masa depan.
