Le nétarsudil et le ripasudil sont des inhibiteurs de la Rho kinase (ROCK) utilisés comme hypotenseurs oculaires dans le glaucome à angle ouvert et l’hypertension oculaire. Le nétarsudil est principalement utilisé aux États-Unis, tandis que le ripasudil est utilisé au Japon, en Corée du Sud et en Inde.
Les effets secondaires courants des inhibiteurs de ROCK comprennent l’hyperémie conjonctivale, l’hémorragie sous-conjonctivale, la cornea verticillata et la douleur au site d’instillation1). En outre, un effet secondaire plus rare, l’œdème épithélial cornéen en motif en nid d’abeille, a été rapporté1). Cette affection est également appelée « œdème épithélial bulleux réticulaire » ou « œdème cornéen en nid d’abeille ».
Les inhibiteurs de ROCK abaissent la pression intraoculaire par trois mécanismes : augmentation de l’écoulement de l’humeur aqueuse par le trabéculum, suppression de la production d’humeur aqueuse et diminution de la pression veineuse épisclérale. En revanche, le mécanisme par lequel ils provoquent un œdème cornéen épithélial en nid d’abeille n’est pas encore élucidé.
Les inhibiteurs de ROCK utilisés en ophtalmologie sont principalement le nétarsudil (approuvé aux États-Unis) et le ripasudil (approuvé au Japon). Les deux sont utilisés comme collyres pour le glaucome à angle ouvert et l’hypertension oculaire.
Les principaux symptômes subjectifs de l’œdème épithélial cornéen associé aux inhibiteurs de ROCK sont les suivants.
Les symptômes peuvent apparaître dès 5 jours après le début du traitement. Dans l’œdème cornéen, la baisse de l’acuité visuelle dans les cas légers a tendance à être plus forte le matin et à s’améliorer pendant la journée.
Les signes caractéristiques observés à l’examen à la lampe à fente sont présentés ci-dessous.
Observations épithéliales cornéennes
Bulles réticulaires : formation de bulles à motif alvéolaire (en nid d’abeille) multilobé dans l’épithélium cornéen. C’est un signe caractéristique de cette maladie.
Œdème microkystique : présence de petites structures kystiques dispersées dans l’épithélium.
Irrégularité épithéliale : irrégularités de la surface cornéenne dues aux bulles.
Observations OCT du segment antérieur
Bulles/structure en nid d’abeille : l’OCT du segment antérieur permet de confirmer la formation de bulles et la structure en nid d’abeille dans l’épithélium cornéen.
Épaississement épithélial : l’épaisseur de l’épithélium cornéen augmente en raison de l’œdème.
Observé au microscope à lampe à fente, l’épithélium cornéen présente un motif de bulles multilobulaires ressemblant à un nid d’abeille. L’OCT du segment antérieur peut également confirmer la structure des bulles, mais n’est pas indispensable au diagnostic.
Le mécanisme exact de l’œdème épithélial cornéen associé aux inhibiteurs de ROCK est inconnu. Les facteurs de risque suivants ont été rapportés.
Cependant, des cas d’œdème épithélial après initiation du nétarsudil ont été rapportés chez des patients sans antécédent de maladie cornéenne ou d’inflammation intraoculaire. Il est important de noter que l’œdème peut survenir même en l’absence de facteurs de risque.
La plupart des rapports concernent le nétarsudil, mais le ripasudil, ayant le même mécanisme d’inhibition de ROCK, peut également provoquer un œdème épithélial cornéen similaire. Des modifications morphologiques transitoires des cellules endothéliales cornéennes ont également été observées avec le ripasudil2).
Le diagnostic de cette maladie est principalement clinique.
Le diagnostic repose sur la confirmation des trois points suivants.
Il est important de différencier les autres maladies provoquant un œdème épithélial cornéen.
| Maladie différentielle | Point clé du diagnostic différentiel |
|---|---|
| Dystrophie endothéliale de Fuchs | Présence de gouttes cornéennes (guttae) |
| Œdème cornéen postopératoire | Relation temporelle avec les antécédents chirurgicaux |
| Endothélite herpétique | Précipités rétrocornéens et inflammation de la chambre antérieure |
L’antécédent d’utilisation d’inhibiteurs de ROCK et la présence d’un motif en nid d’abeille sont les plus importants pour différencier cette affection des autres œdèmes cornéens 1). L’anamnèse doit inclure l’utilisation de médicaments, les antécédents familiaux, les traumatismes et le port de lentilles de contact 1).
Le traitement de base est l’arrêt de l’inhibiteur de ROCK. Dans la plupart des cas, l’arrêt du médicament entraîne une guérison complète. Discutez avec votre médecin du passage à un autre médicament antiglaucomateux.
En plus de l’arrêt du médicament, les traitements adjuvants suivants peuvent être utilisés pour favoriser la récupération.
Si la pression intraoculaire est proche de la limite supérieure normale ou élevée, la baisse de la pression intraoculaire est également utile pour améliorer l’œdème cornéen, mais il faut choisir un antihypertenseur autre qu’un inhibiteur de ROCK 1). Chez les patients où l’inflammation peut être impliquée, l’utilisation de prostaglandines doit être évitée 1).
Dans les rapports de cas, une amélioration de l’œdème épithélial a été observée dans les 5 semaines suivant l’arrêt du médicament. Cliniquement, l’amélioration se manifeste par une diminution de la taille des bulles et un élargissement des espaces entre elles.
Le mécanisme précis de l’œdème épithélial cornéen associé aux inhibiteurs de ROCK n’est pas encore élucidé.
Les protéines kinases associées à Rho (ROCK) sont des sérine/thréonine kinases composées de deux isoformes, ROCK1 et ROCK22). Elles agissent comme effecteurs en aval de la petite GTPase Rho et sont impliquées dans les fonctions cellulaires suivantes2).
Les mécanismes suivants sont envisagés pour expliquer comment les inhibiteurs de ROCK provoquent un œdème de l’épithélium cornéen.
La raison pour laquelle un motif caractéristique en nid d’abeille apparaît est inconnue, mais une accumulation d’eau le long des structures des jonctions serrées entre les cellules épithéliales cornéennes pourrait être impliquée.
Les inhibiteurs de ROCK sont des médicaments également testés pour le traitement des maladies cornéennes. Il a été confirmé qu’ils favorisent l’adhésion, la prolifération et la migration des cellules endothéliales cornéennes, et leur potentiel en tant que traitement de la dystrophie endothéliale de Fuchs et de la kératopathie bulleuse est étudié2).
Une étude rapporte que l’injection intracamérulaire de cellules endothéliales cornéennes cultivées combinée à un inhibiteur de ROCK a permis d’atteindre une épaisseur cornéenne inférieure à 630 μm chez 10 des 11 patients atteints de kératopathie bulleuse, et une amélioration de l’acuité visuelle chez 9 patients2).
Ainsi, les inhibiteurs de ROCK présentent à la fois un aspect thérapeutique de promotion de la régénération endothéliale cornéenne et un aspect d’effet secondaire d’œdème épithélial cornéen. Les recherches futures devront élucider le mécanisme de l’œdème épithélial et identifier les facteurs de risque.
Les inhibiteurs de ROCK ont un effet thérapeutique en favorisant la prolifération et la migration des cellules endothéliales cornéennes, mais des effets secondaires d’œdème épithélial cornéen ont également été rapportés dans de rares cas. Pour plus de détails, voir la section « Physiopathologie et mécanisme détaillé ». L’élucidation du mécanisme de cette double face est un sujet de recherche future.
