Нетарсудил и рипасудил являются ингибиторами Rho-ассоциированной киназы (ROCK), используемыми в качестве глазных гипотензивных средств при открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии. Нетарсудил в основном применяется в США, а рипасудил — в Японии, Южной Корее и Индии.
К распространенным побочным эффектам ингибиторов ROCK относятся гиперемия конъюнктивы, субконъюнктивальное кровоизлияние, cornea verticillata и боль в месте инстилляции1). Кроме того, сообщалось о более редком побочном эффекте — отеке эпителия роговицы в виде сот1). Это заболевание также называют «ретикулярным буллезным эпителиальным отеком» или «отеком роговицы в виде сот».
Ингибиторы ROCK снижают внутриглазное давление за счет трех механизмов: усиления оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть, подавления продукции водянистой влаги и снижения эписклерального венозного давления. Однако механизм, вызывающий отек эпителия роговицы в виде сот, до сих пор не выяснен.
В офтальмологии используются в основном два ингибитора ROCK: нетарсудил (одобрен в США) и рипасудил (одобрен в Японии). Оба применяются в виде глазных капель при открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии.
Основные субъективные симптомы отека эпителия роговицы, связанного с ингибиторами ROCK, приведены ниже.
Симптомы могут появиться уже через 5 дней после начала приема препарата. При отеке роговицы известно, что снижение зрения в легких случаях сильнее утром и улучшается в течение дня.
Характерные признаки, выявляемые при биомикроскопии с щелевой лампой, представлены ниже.
Признаки эпителия роговицы
Сетчатые пузыри: образование многодольчатых пузырей с рисунком, напоминающим пчелиные соты, в эпителии роговицы. Характерный признак данного заболевания.
Микрокистозный отек: рассеянные мелкие кистозные структуры внутри эпителия.
Неровность эпителия: неровности поверхности роговицы из-за пузырей.
Данные ОКТ переднего отрезка
Пузыри/структура пчелиных сот: ОКТ переднего отрезка может подтвердить образование пузырей и структуру пчелиных сот в эпителии роговицы.
Утолщение эпителия: толщина эпителия роговицы увеличивается из-за отека.
При наблюдении с помощью щелевой лампы на эпителии роговицы обнаруживается многодольчатый рисунок пузырей, напоминающий пчелиные соты. Оптическая когерентная томография переднего сегмента также может подтвердить структуру пузырей, но не является обязательной для диагностики.
Точный механизм развития отека эпителия роговицы, связанного с ингибиторами ROCK, неизвестен. Сообщается о следующих факторах риска.
Однако сообщалось о случаях отека эпителия после начала приема нетарсудила у пациентов без заболеваний роговицы или внутриглазного воспаления в анамнезе. Необходимо учитывать, что отек может возникнуть и при отсутствии факторов риска.
Большинство сообщений касается нетарсудила, но рипасудил, обладая аналогичным ингибирующим действием на ROCK, также может вызывать отек эпителия роговицы. При применении рипасудила также наблюдались преходящие морфологические изменения эндотелиальных клеток роговицы2).
Диагноз данного заболевания устанавливается в основном клинически.
Диагноз ставится на основании подтверждения следующих трех пунктов.
Важно дифференцировать другие заболевания, вызывающие отек эпителия роговицы.
| Дифференцируемое заболевание | Ключевой признак дифференциации |
|---|---|
| Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса | Наличие капель (guttae) |
| Послеоперационный отек роговицы | Временная связь с операцией |
| Герпетический эндотелиит | Преципитаты на задней поверхности роговицы и воспаление передней камеры |
Анамнез применения ингибиторов ROCK и наличие рисунка в виде сот являются наиболее важными для дифференциации этого состояния от других отеков роговицы 1). Сбор анамнеза должен включать, помимо лекарственного анамнеза, семейный анамнез, травмы и ношение контактных линз 1).
Основой лечения является отмена ингибитора ROCK. В большинстве случаев отмена препарата приводит к полному выздоровлению. Обсудите с врачом переход на другой препарат для лечения глаукомы.
В дополнение к отмене препарата могут применяться следующие вспомогательные методы лечения для ускорения восстановления.
Если внутриглазное давление находится около верхней границы нормы или повышено, снижение внутриглазного давления также считается полезным для улучшения отека роговицы, но следует выбирать гипотензивный препарат, отличный от ингибитора ROCK 1). У пациентов, у которых может быть вовлечено воспаление, следует избегать применения препаратов, связанных с простагландинами 1).
В описаниях клинических случаев улучшение эпителиального отека наблюдалось в течение 5 недель после отмены препарата. Клинически улучшение подтверждается уменьшением размеров пузырей и увеличением расстояния между ними.
Точный механизм развития отека эпителия роговицы, связанного с ингибиторами ROCK, не выяснен.
Rho-ассоциированные протеинкиназы с суперспиральным доменом (ROCK) представляют собой серин/треониновые киназы, состоящие из двух изоформ: ROCK1 и ROCK22). Они функционируют как нижестоящие эффекторы малой GTPase Rho и участвуют в следующих клеточных функциях2).
Рассматриваются следующие возможные механизмы, с помощью которых ингибиторы ROCK вызывают отек эпителия роговицы.
Причина появления характерного рисунка в виде сот неизвестна, но возможно вовлечение накопления воды вдоль структур плотных контактов между эпителиальными клетками роговицы.
Ингибиторы ROCK — это препараты, которые также испытываются для лечения заболеваний роговицы. Было подтверждено, что они способствуют адгезии, пролиферации и миграции клеток эндотелия роговицы, и изучается их потенциал в качестве лечения эндотелиальной дистрофии Фукса и буллезной кератопатии2).
Согласно одному отчету, инъекция культивированных клеток эндотелия роговицы в сочетании с ингибитором ROCK в переднюю камеру позволила достичь толщины роговицы менее 630 мкм у 10 из 11 пациентов с буллезной кератопатией, а улучшение зрения было получено у 9 пациентов2).
Таким образом, ингибиторы ROCK обладают как терапевтическим аспектом стимуляции регенерации эндотелия роговицы, так и аспектом побочного эффекта в виде отека эпителия роговицы. В будущих исследованиях важными задачами станут выяснение механизма развития отека эпителия и идентификация факторов риска.
Ингибиторы ROCK оказывают терапевтическое действие, стимулируя пролиферацию и миграцию клеток эндотелия роговицы, однако в редких случаях сообщалось о побочном эффекте в виде отека эпителия роговицы. Подробнее см. в разделе «Патофизиология/детальный механизм развития». Выяснение механизма этой двойственности является задачей будущих исследований.
