Netarsudil und Ripasudil sind Rho-assoziierte Kinase (ROCK)-Inhibitoren, die als augendrucksenkende Medikamente bei Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension eingesetzt werden. Netarsudil wird hauptsächlich in den USA verwendet, Ripasudil in Japan, Südkorea und Indien.
Häufige Nebenwirkungen von ROCK-Inhibitoren umfassen konjunktivale Hyperämie, subkonjunktivale Blutung, Cornea verticillata und Schmerzen an der Applikationsstelle1). Darüber hinaus wurde eine seltenere Nebenwirkung berichtet: ein wabenförmiges Hornhautepithelödem1). Diese Erkrankung wird auch als „retikuläres bullöses Epithelödem“ oder „Waben-Hornhautödem“ bezeichnet.
ROCK-Inhibitoren senken den Augendruck über drei Mechanismen: Förderung des Kammerwasserabflusses durch das Trabekelwerk, Hemmung der Kammerwasserproduktion und Senkung des episkleralen Venendrucks. Der Mechanismus, durch den sie ein wabenförmiges Hornhautepithelödem verursachen, ist jedoch noch nicht geklärt.
In der Augenheilkunde werden hauptsächlich zwei ROCK-Inhibitoren verwendet: Netarsudil (in den USA zugelassen) und Ripasudil (in Japan zugelassen). Beide werden als Augentropfen bei Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension eingesetzt.
Die wichtigsten subjektiven Symptome des ROCK-Inhibitor-assoziierten Hornhautepithelödems sind im Folgenden aufgeführt.
Die Symptome können bereits 5 Tage nach Beginn der Medikation auftreten. Bei Hornhautödem ist bekannt, dass die Sehverschlechterung bei leichten Fällen morgens stärker ist und sich im Laufe des Tages bessert.
Die charakteristischen Befunde, die bei der Spaltlampenmikroskopie bestätigt werden, sind im Folgenden dargestellt.
Hornhautepithelbefunde
Retikuläre Blasen: Bildung von mehrlappigen, wabenförmigen Blasen im Hornhautepithel. Ein charakteristischer Befund dieser Erkrankung.
Mikrozystisches Ödem: verstreute kleine zystische Strukturen im Epithel.
Epithelunregelmäßigkeit: Unebenheiten der Hornhautoberfläche durch Blasen.
Vorderabschnitts-OCT-Befunde
Blasen/Wabenstruktur: Das Vorderabschnitts-OCT kann die Blasenbildung und die Wabenstruktur im Hornhautepithel bestätigen.
Epithelverdickung: Die Dicke des Hornhautepithels nimmt aufgrund des Ödems zu.
Bei der Untersuchung mit der Spaltlampe zeigt das Hornhautepithel ein mehrlappiges Blasenmuster, das an eine Bienenwabe (Honigwabe) erinnert. Auch mit der optischen Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts kann die Blasenstruktur bestätigt werden, ist aber für die Diagnose nicht zwingend erforderlich.
Der genaue Entstehungsmechanismus des ROCK-Inhibitor-assoziierten Hornhautepithelödems ist unbekannt. Folgende Risikofaktoren wurden berichtet.
Allerdings wurde auch über Fälle von Epithelödem nach Beginn der Behandlung mit Netarsudil bei Patienten ohne Vorgeschichte von Hornhauterkrankungen oder intraokularen Entzündungen berichtet. Es ist zu beachten, dass es auch ohne Risikofaktoren auftreten kann.
Die meisten Berichte betreffen Netarsudil, aber da Ripasudil ebenfalls eine ROCK-hemmende Wirkung hat, besteht die Möglichkeit eines ähnlichen Hornhautepithelödems. Auch bei Ripasudil wurden vorübergehende morphologische Veränderungen der Hornhautendothelzellen beobachtet2).
Die Diagnose dieser Erkrankung wird hauptsächlich klinisch gestellt.
Die Diagnose wird durch Bestätigung der folgenden drei Punkte gestellt.
Die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen, die ein Hornhautepithelödem verursachen, ist wichtig.
| Differenzialdiagnose | Abgrenzungsmerkmal |
|---|---|
| Fuchs-Endotheldystrophie | Vorhandensein von Guttae |
| Postoperatives Hornhautödem | Zeitlicher Zusammenhang mit der Operation |
| Herpetische Endothelitis | Hornhautrückflächenbeschläge und Vorderkammerentzündung |
Die Vorgeschichte der Anwendung von ROCK-Inhibitoren und das Vorhandensein eines wabenartigen Musters sind am wichtigsten für die Unterscheidung von anderen Hornhautödemen 1). Die Anamnese sollte neben der Medikamentenanamnese auch die Familienanamnese, Traumaanamnese und Kontaktlinsentrageanamnese umfassen 1).
Die Grundlage der Behandlung ist das Absetzen des ROCK-Inhibitors. In den meisten Fällen führt das Absetzen des Medikaments zur vollständigen Erholung. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt die Umstellung auf ein anderes Glaukommedikament.
Zusätzlich zum Absetzen des Medikaments können die folgenden Begleittherapien zur Förderung der Erholung eingesetzt werden.
Wenn der Augeninnendruck nahe der oberen Normgrenze oder erhöht ist, wird auch eine Senkung des Augeninnendrucks als nützlich zur Verbesserung des Hornhautödems angesehen, jedoch sollte ein anderes drucksenkendes Medikament als ein ROCK-Inhibitor gewählt werden 1). Bei Patienten, bei denen eine Entzündung beteiligt sein kann, sollte die Anwendung von Prostaglandin-assoziierten Medikamenten vermieden werden 1).
In Fallberichten wurde eine Besserung des epithelialen Ödems innerhalb von 5 Wochen nach Absetzen des Medikaments festgestellt. Klinisch zeigt sich die Besserung durch Verkleinerung der Blasen und Vergrößerung der Abstände zwischen ihnen.
Der genaue Mechanismus des ROCK-Inhibitor-assoziierten Hornhautepithelödems ist noch nicht geklärt.
Rho-assoziierte Coiled-Coil-haltige Proteinkinasen (ROCK) sind Serin/Threonin-Kinasen, die aus zwei Isoformen, ROCK1 und ROCK2, bestehen2). Sie fungieren als nachgeschaltete Effektoren der kleinen GTPase Rho und sind an folgenden zellulären Funktionen beteiligt2).
Folgende Mechanismen werden für die Entstehung eines Ödems des Hornhautepithels durch ROCK-Inhibitoren in Betracht gezogen.
Warum ein charakteristisches wabenartiges Muster entsteht, ist unbekannt, aber eine Wasseransammlung entlang der Tight-Junction-Strukturen zwischen den Hornhautepithelzellen könnte beteiligt sein.
ROCK-Inhibitoren sind Medikamente, die auch für die Behandlung von Hornhauterkrankungen erprobt werden. Es wurde bestätigt, dass sie die Adhäsion, Proliferation und Migration von Hornhautendothelzellen fördern, und ihr Potenzial als Behandlung für Fuchs-Endotheldystrophie und bullöse Keratopathie wird untersucht2).
Ein Bericht zeigt, dass durch die kombinierte Injektion von kultivierten Hornhautendothelzellen und einem ROCK-Inhibitor in die Vorderkammer bei 10 von 11 Patienten mit bullöser Keratopathie eine Hornhautdicke unter 630 μm erreicht wurde und bei 9 Patienten eine Sehverbesserung erzielt wurde2).
Somit haben ROCK-Inhibitoren sowohl einen therapeutischen Aspekt der Förderung der Hornhautendothelregeneration als auch einen Nebenwirkungsaspekt des Hornhautepithelödems. Zukünftige Forschung muss den Entstehungsmechanismus des Epithelödems aufklären und Risikofaktoren identifizieren.
ROCK-Inhibitoren haben eine therapeutische Wirkung, indem sie die Proliferation und Migration von Hornhautendothelzellen fördern, aber es wurde auch selten über Nebenwirkungen eines Hornhautepithelödems berichtet. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Pathophysiologie/detaillierter Entstehungsmechanismus“. Die Aufklärung des Mechanismus dieser Doppelnatur ist eine zukünftige Forschungsaufgabe.
