Netarsudil e ripasudil são inibidores da Rho quinase (ROCK) usados como redutores da pressão intraocular para glaucoma de ângulo aberto e hipertensão ocular. Netarsudil é usado principalmente nos Estados Unidos, enquanto ripasudil é usado no Japão, Coreia e Índia.
Os efeitos colaterais comuns dos inibidores de ROCK incluem hiperemia conjuntival, hemorragia subconjuntival, córnea verticillata e dor no local da instilação1). Além disso, um efeito colateral mais raro é o edema epitelial corneano em padrão de favo de mel que foi relatado1). Esta condição também é chamada de “edema epitelial bolhoso reticular” ou “edema corneano em favo de mel”.
Os inibidores de ROCK reduzem a pressão intraocular por três mecanismos: aumento da drenagem do humor aquoso pela malha trabecular, supressão da produção de humor aquoso e redução da pressão venosa epiescleral. No entanto, o mecanismo que causa o edema epitelial corneano em favo de mel ainda não é conhecido.
Os inibidores de ROCK usados em oftalmologia são principalmente dois tipos: netarsudil (aprovado nos EUA) e ripasudil (aprovado no Japão). Ambos são usados como colírios para glaucoma de ângulo aberto e hipertensão ocular.
Abaixo estão os principais sintomas subjetivos do edema epitelial da córnea relacionado aos inibidores de ROCK.
Os sintomas podem aparecer em até 5 dias após o início do medicamento. No edema de córnea leve, sabe-se que a redução da acuidade visual é mais intensa pela manhã e melhora durante o dia.
Abaixo estão os achados característicos confirmados pelo exame de lâmpada de fenda.
Achados do Epitélio Corneano
Bolhas reticulares: Bolhas multilobulares com padrão de favo de mel no epitélio corneano. Este é um achado característico desta doença.
Edema microcístico: Estruturas císticas pequenas dispersas dentro do epitélio.
Irregularidade epitelial: Superfície da córnea irregular devido às bolhas.
Achados de OCT de Segmento Anterior
Bolhas/estrutura em favo de mel: A formação de bolhas e a estrutura em favo de mel no epitélio corneano podem ser visualizadas com OCT de segmento anterior.
Hiperplasia epitelial: A espessura do epitélio corneano aumenta com o edema.
Ao observar com lâmpada de fenda, um padrão de bolhas multilobulares semelhante a um favo de mel (honeycomb) é visto no epitélio corneano. A estrutura das bolhas também pode ser confirmada com OCT de segmento anterior, mas não é obrigatória para o diagnóstico.
O mecanismo exato do edema epitelial corneano associado aos inibidores de ROCK é desconhecido. Os seguintes fatores de risco foram relatados.
No entanto, foram relatados casos de edema epitelial após o início do netarsudil mesmo em pacientes sem histórico de doença corneana ou inflamação intraocular. É importante notar que pode ocorrer mesmo sem fatores de risco.
A maioria dos relatos é sobre netarsudil, mas como o ripasudil também tem o mesmo efeito inibidor de ROCK, é possível que ocorra edema epitelial corneano semelhante. Alterações morfológicas transitórias nas células endoteliais da córnea também foram observadas com ripasudil 2).
O diagnóstico desta doença é principalmente clínico.
O diagnóstico é feito confirmando os três pontos a seguir.
É importante diferenciar de outras doenças que causam edema do epitélio corneano.
| Doenças diferenciais | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Distrofia endotelial de Fuchs | Presença de guttae corneanas |
| Edema corneano pós-cirúrgico | Relação temporal com histórico cirúrgico |
| Endoteliite herpética | Depósitos na superfície posterior da córnea e inflamação da câmara anterior |
O histórico de uso de inibidores de ROCK e a presença de padrão em favo de mel são os mais importantes para diferenciar de outros edemas corneanos 1). Na anamnese, além do histórico de uso de medicamentos, também são verificados histórico familiar, histórico de trauma e histórico de uso de lentes de contato 1).
A base do tratamento é a suspensão dos inibidores de ROCK. Na maioria dos casos, o paciente se recupera completamente após a suspensão do medicamento. Consulte o médico assistente para mudar para outro medicamento para glaucoma.
Além da suspensão do medicamento, as seguintes terapias adjuvantes podem ser realizadas para promover a recuperação:
Se a pressão intraocular estiver próxima do limite superior normal ou elevada, a redução da pressão intraocular também é útil para melhorar o edema corneano, mas deve-se escolher medicamentos anti-hipertensivos diferentes dos inibidores de ROCK 1). Em pacientes nos quais a inflamação pode estar envolvida, o uso de medicamentos relacionados à prostaglandina deve ser evitado 1).
Em relatos de casos, a melhora do edema epitelial foi observada dentro de 5 semanas após a suspensão do medicamento. Clinicamente, a melhora é confirmada pela diminuição das bolhas e pelo aumento dos espaços entre elas.
O mecanismo exato do edema epitelial da córnea associado a inibidores de ROCK ainda não foi elucidado.
A proteína quinase associada a Rho e coiled-coil (ROCK) é uma serina/treonina quinase composta por duas isoformas: ROCK1 e ROCK2 2). Funciona como efetor downstream de Rho, uma pequena GTPase, e está envolvida nas seguintes funções celulares 2):
Quanto ao mecanismo pelo qual os inibidores de ROCK causam edema no epitélio corneano, as seguintes possibilidades foram consideradas:
A razão para o padrão característico em favo de mel é desconhecida, mas é possível que a retenção de água ao longo da estrutura das junções oclusivas entre as células epiteliais da córnea esteja envolvida.
Os inibidores de ROCK são medicamentos que também estão sendo testados para o tratamento de doenças da córnea. Foi confirmado que eles promovem a adesão, proliferação e migração das células endoteliais da córnea, e seu potencial como terapia para a distrofia endotelial de Fuchs e ceratopatia bolhosa está sendo pesquisado 2).
Foi relatado que a terapia de injeção intracameral com células endoteliais da córnea cultivadas e inibidores de ROCK alcançou espessura corneana inferior a 630 μm em 10 de 11 pacientes com ceratopatia bolhosa, e melhora da visão em 9 casos 2).
Assim, os inibidores de ROCK têm dois lados: um lado terapêutico de promover a regeneração do endotélio corneano, e um lado de efeito colateral de edema epitelial da córnea. Em pesquisas futuras, a elucidação do mecanismo de ocorrência do edema epitelial e a identificação de fatores de risco são tarefas importantes.
Os inibidores de ROCK têm um efeito terapêutico de promover a proliferação e migração das células endoteliais da córnea, mas também foram relatados efeitos colaterais raros que causam edema epitelial da córnea. Consulte a seção «Fisiopatologia/Mecanismo Detalhado» para detalhes. A elucidação do mecanismo dessa dupla face é um tópico de pesquisa futura.
