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视网膜与玻璃体

戊聚糖多硫酸酯黄斑病变

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是戊聚糖多硫酸酯黄斑病变

Section titled “1. 什么是戊聚糖多硫酸酯黄斑病变”

戊聚糖多硫酸酯黄斑病变（Pentosan Polysulfate Maculopathy; PPM）是一种进行性色素性黄斑病变，与间质性膀胱炎（IC）治疗药物戊聚糖多硫酸钠（PPS）的长期使用相关。该病于2018年由Pearce等人首次报道。

PPS是一种半合成肝素类似糖胺聚糖（GAG）化合物，在美国以商品名Elmiron（艾尔米隆）销售，约有100万以上IC患者长期服用1)。标准剂量为200mg/日（每日分2-3次服用）。

关于累积剂量与患病率的关系，大规模分析报告如下1)。

累积剂量患病率
500～999 g12.7%
1000～1500 g30%
超过1500 g41.7%

据报道，患者的平均服药时间为15.0±5.7年，平均累积剂量为1824±1042克1)。初诊时视力中位数为20/25（相当于小数视力0.8），许多病例在发现时已存在视功能损害1)。

Q 戊聚糖多硫酸钠（PPS）是一种什么药物？
A

PPS是一种半合成糖胺聚糖化合物，用于缓解间质性膀胱炎的慢性疼痛和膀胱不适。在美国，它以Elmiron（爱泌罗）的商品名广泛使用，标准剂量为200mg/日，通常长期持续给药。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

初期多无症状，有时在检查中偶然发现。病变进展后会出现以下自觉症状。

  • 暗适应延迟・夜盲：移动到暗处时长时间难以看清。反映光感受器外节的损伤。
  • 阅读困难：因旁中心暗点或视物变形导致难以辨认细小文字。
  • 视力下降：在进展期病例中视力下降。有报告称，一名65岁女性在服用PPS 19年、累积剂量1387g后，视力从20/25下降至20/1001)。
  • 色调变化（紫蓝色调）：伴随黄斑部损伤，对蓝紫色调的感知发生变化。患者有时会描述为“像是透过蜂窝图案看东西”1)。

临床所见

Section titled “临床所见”

PPM的特征性影像学表现可通过多种检查方式确认。

FAF表现

密集斑点状模式：黄斑部出现密集的强荧光和弱荧光混合斑点。这是PPM高度特异性的表现。

视乳头周围晕轮：视神经乳头周围形成弱荧光带。有助于与遗传性黄斑疾病鉴别。

伪足样扩大：随着病程进展，病变边缘不规则扩大。是疾病活动性的指标1)。

OCT・OCTA所见

RPE结节：视网膜色素上皮（RPE）水平的高反射结节性改变，在其下方的脉络膜投射阴影。

外层视网膜管腔（ORCs）：光感受器外节至RPE之间出现的管腔结构1)。

脉络膜毛细血管层血流缺损：OCTA检测到脉络膜毛细血管层的血流缺损。这是可能先于其他影像异常出现的最早期标志物1)2)。

合并3型MNV（脉络膜新生血管）：首次报道了PPM患者发生3型MNV2)。OCTA观察到高反射焦点（HRF）从外颗粒层（ONL）移至内颗粒层（INL），随后出现血流信号的过程2)。

多焦点视网膜电图（mfERG）：可客观评估黄斑部功能异常。可见与病变范围相对应的振幅降低1)。

Q PPM早期最先出现哪些变化？
A

据报道，OCTA显示的脉络膜毛细血管层血流缺失可能是最早期的标志。它有时先于自觉症状和视力下降出现，因此定期OCTA检查有助于早期发现1)2)。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

PPM的唯一原因是长期服用PPS。存在剂量依赖性毒性，累积剂量是最大的风险因素。

  • 累积剂量：超过1500g时患病率达到41.7%，相比500-999g组风险增加约5倍1)。
  • 长期服用：患者的平均服药时间为15.0±5.7年，平均累积剂量为1824±1042g1)。
  • 停药后进展：停用PPS后病变仍可能进展。有报告称停用PPS一年后出现3型MNV的病例2)，停药后仍需持续随访观察。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

PPM的诊断需要结合多种影像学检查方法进行综合评估。Macula Society已公布筛查方案，推荐使用眼底照相、FAF、SD-OCT及多焦视网膜电图进行评估1)。

推荐检查

Section titled “推荐检查”

各项检查的定位如下所示。

检查主要所见定位
FAF密集斑点状模式最具诊断性
SD-OCTRPE结节·外层管腔结构评估
OCTA脉络膜毛细血管板缺损最早期的标志
  • 眼底自发荧光（FAF）：密集的斑点状高荧光、低荧光模式以及视乳头周围晕环是其特点，被认为是诊断中最有用的单一检查方法1)。
  • 近红外反射（NIR）：提供与FAF互补的信息，敏锐地显示RPE的色素变化。
  • SD-OCT：评估RPE结节、外层视网膜管腔（ORCs）和脉络膜变薄1)。
  • OCTA：可检测脉络膜毛细血管板的血流缺失。对于合并MNV病例的诊断也是必需的1)2)。
  • 多焦视网膜电图（mfERG）：定量评估黄斑功能1)。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

需要与以下疾病进行鉴别。

  • 年龄相关性黄斑变性（AMD）：PPM 缺乏玻璃膜疣，FAF 模式不同。用药史是鉴别的关键。
  • 图案样营养不良：遗传性疾病，无 PPS 用药史。FAF 模式可能相似。有无视乳头周围晕环有助于鉴别1)。
  • 母斑体症相关黄斑病变（MIDD）：确认线粒体基因异常。

详细询问PPS用药史（用药期间、每日剂量、累积用药量的估算）对准确诊断至关重要。

Q PPM与AMD（年龄相关性黄斑变性）有何不同？
A

PPM与AMD的区别在于：PPM缺乏玻璃膜疣，FAF显示密集的斑点状模式和视乳头周围晕环，OCT上的RPE结节与玻璃膜疣特征不同。确认长期PPS用药史是最重要的鉴别点。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

目前尚无针对PPM的根本性治疗方法1)。治疗的核心是停用或逐渐减量PPS以及对并发症进行对症治疗。

停用或逐渐减量PPS

Section titled “停用或逐渐减量PPS”
  • 诊断为PPM后，应与泌尿科医生协作考虑停用或逐渐减量PPS。
  • 停药可能抑制视力下降的进展，但已有报告显示停药后仍会进展1)2)，仅停药并不能使病变消退。
  • 需个体化判断与间质性膀胱炎继续治疗的必要性之间的平衡。

合并MNV的抗VEGF治疗

Section titled “合并MNV的抗VEGF治疗”

对于合并3型MNV的病例，抗VEGF药物给药有效2)。

Bousquet等人报告一例72岁女性，服用PPS 11年（累积1205g）后停药1年发生3型MNV，给予阿柏西普玻璃体内注射2次。视力从20/60改善至20/30，MNV消退得到确认2)。

Q 停止PPS后黄斑病变能治愈吗？
A

PPM病变是不可逆的，有报道称即使在停药后仍会进展1)2)。早期发现并停药可能延缓进展，因此定期筛查和早期干预非常重要。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

PPM的确切发病机制尚不明确，但已提出多种涉及PPS的GAG类似结构的机制。

GAG类似结构导致光感受器间基质紊乱：PPS具有类似硫酸化GAG的结构，在视网膜细胞外基质中积累并扰乱其功能。这可能导致维持光感受器外节所必需的光感受器间基质（IPM）受损，进而引起光感受器变性1)。

FGF（成纤维细胞生长因子）的抑制：PPS可能通过结合并抑制肝素结合生长因子FGF，干扰RPE和脉络膜毛细血管层细胞维持所需的信号传导1)。

脉络膜毛细血管层损伤：PPS损害脉络膜毛细血管层的灌注，降低对RPE和光感受器的营养及氧气供应。OCTA观察到的血流缺失反映了这种脉络膜微循环障碍1)2)。

3型MNV发生机制：推测因PPS受损的RPE局部失去代偿功能，从而诱发从深层视网膜毛细血管丛向内生长的新生血管（3型MNV）。OCTA显示HRF从ONL移至INL随后出现血流信号的过程，提示新生血管的生长过程2)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

长期病程的阐明

Section titled “长期病程的阐明”

Pinto AM等人通过13年的长期观察，首次记录到FAF中伪足样扩张（pseudopodial pattern）持续进展1)。视力在13年间从20/25下降至20/100，并确认停用PPS后病变仍持续进展。

OCTA早期检测研究

Section titled “OCTA早期检测研究”

OCTAによる脈絡膜毛細血管板のflow deficit定量化が早期診断マーカーとして注目されている。

Bousquetらは3型MNV発症前の段階から脈絡膜毛細血管板のflow deficitが存在していたことを記録し、OCTAが構造変化の最早期マーカーになり得ることを示した2)。これにより、MNVへの進行を事前に予測できる可能性がある。

スクリーニングプロトコールの整備

Section titled “スクリーニングプロトコールの整備”

Macula Societyは2019年にスクリーニングガイドラインを策定した1)。OCT定量化や画像解析AIの応用など、より精度の高いスクリーニング手法の研究が継続している。

Q 为了早期发现PPM，应该做什么？
A

根据Macula Society的指南，建议进行包括FAF、SD-OCT和OCTA在内的定期筛查1)。据报道，OCTA评估脉络膜毛细血管层可以捕捉到最早期的变化，因此服用PPS的患者建议每年至少进行一次眼科详细检查。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Pinto AM, Jain N, Gupta RR. Pentosan Polysulfate Maculopathy With 13 Years of Follow-up Imaging. J Vitreoretin Dis. 2024;8(3):325-333. doi:10.1177/24741264241228375. PMID:38770071; PMCID:PMC11102730.
  2. Elodie Bousquet, Brian A. Lee, Ahmad Santina, SriniVas Sadda, David Sarraf. Type 3 macular neovascularization in a patient with pentosan polysulfate maculopathy. American Journal of Ophthalmology Case Reports. 2023;29:101771. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101771.

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