Макулопатия, вызванная пентозаном полисульфатом (ППМ), представляет собой прогрессирующую пигментную макулопатию, возникающую при длительном применении пентозана полисульфата натрия (ППС), препарата для лечения интерстициального цистита (ИЦ). Впервые описана Pearce и соавт. в 2018 году.
ППС — это полусинтетическое гепариноподобное соединение гликозаминогликана (ГАГ), продаваемое в США под торговой маркой Elmiron. Более миллиона человек с ИЦ принимают его длительно1). Стандартная доза составляет 200 мг/сут (разделенная на 2-3 приема).
Что касается связи между кумулятивной дозой и распространенностью, крупный анализ сообщает следующее1).
| Кумулятивная доза | Распространенность |
|---|---|
| 500–999 г | 12,7 % |
| 1000–1500 г | 30 % |
| Более 1500 г | 41,7 % |
Средняя продолжительность лечения составляет 15,0 ± 5,7 лет, а средняя кумулятивная доза — 1824 ± 1042 г 1). Медиана остроты зрения при первом обращении составляет 20/25 (эквивалент 0,8 в десятичной записи), и у многих пациентов уже на момент выявления имеются нарушения зрительных функций 1).
PPS — это полусинтетическое соединение гликозаминогликана, назначаемое для облегчения хронической боли и дискомфорта в мочевом пузыре при интерстициальном цистите. В США он широко используется под торговой маркой Elmiron, стандартная доза составляет 200 мг/день, часто принимается длительно непрерывно.
На начальном этапе часто протекает бессимптомно и может быть случайно обнаружено при обследовании. По мере прогрессирования поражения появляются следующие субъективные симптомы.
Характерные визуализационные признаки PPM выявляются с помощью нескольких методов.
Результаты FAF
Плотный пятнистый рисунок : В макуле появляются плотно расположенные пятна с гиперфлуоресценцией и гипофлуоресценцией. Это высокоспецифичный признак ППМ.
Перипапиллярное гало: Формирование гипофлуоресцентной зоны вокруг диска зрительного нерва. Полезно для дифференциальной диагностики с наследственными макулярными заболеваниями.
Псевдоподиальное расширение : край поражения со временем неравномерно расширяется. Это показатель активности заболевания1).
Данные ОКТ/ОКТА
Узелок РПЭ : гиперрефлективное узловое изменение на уровне ретинального пигментного эпителия (РПЭ). Отбрасывает тень на нижележащую сосудистую оболочку.
Наружные ретинальные тубулы (ORCs) : Тубулярные структуры, возникающие между наружными сегментами фоторецепторов и ПЭС1).
Дефицит кровотока хориокапилляров : Дефицит кровотока хориокапилляров выявляется с помощью ОКТА. Это может быть самым ранним маркером, появляющимся до других аномалий визуализации1)2).
Сочетание с ХНВ 3-го типа (хориоидальная неоваскуляризация) : Впервые сообщено о развитии ХНВ 3-го типа у пациентов с ППМ2). При ОКТА наблюдался гиперрефлективный фокус (HRF), перемещающийся от наружного ядерного слоя (ONL) к внутреннему ядерному слою (INL), с последующим появлением сигнала кровотока2).
Мультифокальная электроретинография (mfERG) : Позволяет объективно оценить дисфункцию макулы. Отмечается снижение амплитуды, соответствующее распространенности поражений1).
Сообщается, что дефицит кровотока хориокапилляров на ОКТА может быть самым ранним маркером. Он может быть обнаружен до появления субъективных симптомов или снижения остроты зрения, и регулярное ОКТА-обследование полезно для раннего выявления1)2).
Единственной причиной ППМ является длительный прием ППС. Предполагается дозозависимая токсичность, и кумулятивная доза является основным фактором риска.
Для диагностики PPM важна оценка изображений с использованием нескольких методов. Общество Macula опубликовало протокол скрининга и рекомендует оценку с помощью фотографии глазного дна, FAF, SD-OCT и мультифокальной электроретинографии1).
Ниже показано место каждого обследования.
| Обследование | Основные признаки | Место |
|---|---|---|
| FAF | Плотный пятнистый рисунок | Наиболее диагностический |
| SD-OCT | Узелки РПЭ и просвет наружного слоя | Структурная оценка |
| OCTA | Дефект хориокапилляров | Самый ранний маркер |
Необходима дифференциация со следующими заболеваниями.
Детальный сбор анамнеза приема ППС (длительность приема, суточная доза, приблизительная кумулятивная доза) необходим для точной диагностики.
PPM отличается от ВМД отсутствием друз, плотным пятнистым рисунком на ФАГ с перипапиллярным ореолом и узелками ПЭС на ОКТ, которые отличаются от друз. Подтверждение длительного приема ППС является наиболее важным дифференциально-диагностическим признаком.
В настоящее время не существует этиотропного лечения PPM1). Основой лечения является отмена или постепенное снижение дозы ППС и симптоматическое лечение осложнений.
Введение анти-VEGF препаратов эффективно при случаях, осложненных MNV 3-го типа2).
Bousquet и соавт. сообщили о 72-летней женщине, у которой развилась MNV 3-го типа через 1 год после отмены PPS (после 11 лет приема, кумулятивная доза 1205 г). Были выполнены две интравитреальные инъекции афлиберцепта. Острота зрения улучшилась с 20/60 до 20/30, и подтверждена регрессия MNV2).
Поражения ППМ необратимы, и сообщалось о случаях прогрессирования даже после отмены препарата1)2). Поскольку раннее выявление и отмена могут замедлить прогрессирование, важны регулярный скрининг и раннее вмешательство.
Точный патогенез ППМ во многом неизвестен, но было предложено несколько механизмов, связанных с GAG-подобной структурой ППС.
Нарушение межфоторецепторного матрикса из-за структуры, подобной GAG : PPS имеет структуру, сходную с сульфатированными GAG, накапливается во внеклеточном матриксе сетчатки и нарушает его. Межфоторецепторный матрикс (IPM), необходимый для поддержания наружных сегментов фоторецепторов, повреждается, что приводит к дегенерации фоторецепторов1).
Ингибирование FGF (фактора роста фибробластов) : PPS может связываться и ингибировать гепарин-связывающий фактор роста FGF, нарушая сигнализацию, необходимую для поддержания клеток РПЭ и хориокапилляров1).
Повреждение хориокапилляров : PPS нарушает перфузию хориокапилляров, снижая поступление питательных веществ и кислорода к РПЭ и фоторецепторам. Дефицит потока, выявляемый на ОКТА, отражает это нарушение хориоидальной микроциркуляции1)2).
Механизм возникновения MNV 3-го типа : Предполагается, что поврежденный PPS РПЭ локально теряет компенсаторную функцию, что индуцирует внутреннюю неоваскуляризацию (MNV 3-го типа) из глубокого капиллярного сплетения сетчатки. Наблюдаемая на ОКТА динамика, при которой HRF перемещаются из ONL в INL, а затем появляется сигнал потока, указывает на процесс роста новообразованных сосудов2).
Пинто А.М. и соавт. наблюдали долгосрочное течение в течение 13 лет и впервые зафиксировали устойчивое прогрессирование псевдоподиального паттерна на ФАФ1). Острота зрения снизилась с 20/25 до 20/100 за 13 лет, и было подтверждено, что поражения сохраняются и прогрессируют даже после прекращения ППС.
Количественная оценка дефицита кровотока (flow deficit) хориокапилляров с помощью ОКТА рассматривается как перспективный маркер ранней диагностики.
Bousquet и др. зафиксировали наличие дефицита кровотока в хориокапиллярах до развития 3-го типа МНВ, показав, что ОКТА может быть самым ранним маркером структурных изменений 2). Это может позволить прогнозировать прогрессирование до МНВ.
Общество Macula разработало рекомендации по скринингу в 2019 году 1). Продолжаются исследования более точных методов скрининга, таких как количественная ОКТ и применение ИИ для анализа изображений.
Согласно рекомендациям Общества Macula, рекомендуется регулярный скрининг, включающий ФАФ, СП-ОКТ и ОКТА 1). Сообщается, что оценка хориокапилляров с помощью ОКТА позволяет выявить самые ранние изменения, и пациентам, принимающим ППС, желательно проходить офтальмологическое обследование не реже одного раза в год.
