ماکولوپاتی پنتوسان پلی سولفات (PPM) یک ماکولوپاتی رنگدانهای پیشرونده است که در اثر مصرف طولانیمدت سدیم پنتوسان پلی سولفات (PPS)، داروی درمان سیستیت بینابینی (IC)، ایجاد میشود. این بیماری اولین بار در سال 2018 توسط Pearce و همکاران گزارش شد.
PPS یک ترکیب گلیکوزآمینوگلیکان (GAG) نیمهسنتتیک مشابه هپارین است که با نام تجاری Elmiron در ایالات متحده فروخته میشود و بیش از یک میلیون نفر مبتلا به IC آن را به مدت طولانی مصرف میکنند1). دوز استاندارد 200 میلیگرم در روز (تقسیم به 2-3 دوز در روز) است.
در مورد رابطه بین دوز تجمعی و شیوع، یک تحلیل بزرگ موارد زیر را گزارش کرده است1).
| دوز تجمعی | شیوع |
|---|---|
| ۵۰۰ تا ۹۹۹ گرم | ۱۲.۷٪ |
| ۱۰۰۰ تا ۱۵۰۰ گرم | ۳۰٪ |
| بیش از ۱۵۰۰ گرم | ۴۱.۷٪ |
میانگین مدت مصرف دارو در بیماران ۱۵.۰±۵.۷ سال و میانگین دوز تجمعی ۱۸۲۴±۱۰۴۲ گرم گزارش شده است 1). میانه حدت بینایی در اولین ویزیت ۲۰/۲۵ (معادل ۰.۸ در تبدیل اعشاری) بود و بسیاری از موارد در زمان تشخیص از قبل دچار اختلال عملکرد بینایی بودند 1).
PPS یک ترکیب گلیکوزآمینوگلیکان نیمهسنتتیک است که برای کاهش درد مزمن و ناراحتی مثانه در سیستیت بینابینی تجویز میشود. در ایالات متحده با نام تجاری Elmiron به طور گسترده استفاده میشود و دوز استاندارد ۲۰۰ میلیگرم در روز است که اغلب برای مدت طولانی ادامه مییابد.
در مراحل اولیه اغلب بدون علامت است و گاهی به طور تصادفی در معاینات کشف میشود. با پیشرفت ضایعه، علائم ذهنی زیر ظاهر میشوند.
یافتههای تصویربرداری مشخصه PPM در چندین روش تصویربرداری تأیید میشوند.
یافتههای FAF
الگوی نقطهای متراکم: نقاطی از هیپرفلورسانس و هیپوفلورسانس مخلوط در ناحیه ماکولا ظاهر میشوند. این یافته بسیار اختصاصی برای PPM است.
هاله اطراف پاپیل: یک نوار هیپوفلورسانس در اطراف دیسک بینایی تشکیل میشود. برای افتراق از بیماریهای ارثی ماکولا مفید است.
گسترش شبهپا: با گذشت زمان، حاشیه ضایعه به طور نامنظم گسترش مییابد. این نشاندهنده فعالیت بیماری است1).
یافتههای OCT و OCTA
ندولهای RPE: تغییرات ندولار با بازتاب بالا در سطح اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) که بر روی مشیمیه زیرین سایه میاندازد.
لولههای شبکیه خارجی (ORCs): ساختارهای لولهای که بین بخش خارجی گیرندههای نوری و RPE ایجاد میشوند1).
نقص جریان خون در صفحه مویرگی کوروئید: در OCTA، نقص جریان خون در صفحه مویرگی کوروئید تشخیص داده میشود. این میتواند اولین نشانهای باشد که قبل از سایر ناهنجاریهای تصویربرداری ظاهر میشود1)2).
همراهی MNV نوع 3 (نئوواسکولاریزاسیون کوروئید): برای اولین بار، بروز MNV نوع 3 در بیماران PPM گزارش شده است2). در OCTA، مشاهده شده است که کانونهای بازتابی بالا (HRF) از لایه هستهای خارجی (ONL) به لایه هستهای داخلی (INL) حرکت میکنند و سپس سیگنال جریان ظاهر میشود2).
الکترورتینوگرافی چندکانونی (mfERG): امکان ارزیابی عینی اختلال عملکرد ناحیه ماکولا را فراهم میکند. کاهش دامنه متناسب با گسترش ضایعه مشاهده میشود1).
تنها علت PPM مصرف طولانیمدت PPS است. سمیت وابسته به دوز مطرح شده و دوز تجمعی بزرگترین عامل خطر است.
برای تشخیص PPM، ارزیابی تصویری با ترکیب چندین روش تصویربرداری مهم است. انجمن ماکولا پروتکل غربالگری را منتشر کرده و ارزیابی با عکسبرداری از فوندوس، FAF، SD-OCT و الکترورتینوگرافی چندکانونی را توصیه میکند1).
موقعیت هر آزمایش در زیر نشان داده شده است.
| آزمایش | یافتههای اصلی | موقعیت |
|---|---|---|
| FAF | الگوی لکههای متراکم | بیشترین ارزش تشخیصی |
| SD-OCT | ندول RPE و لومن لایه خارجی | ارزیابی ساختاری |
| OCTA | نقص لایه مویرگی کوروئید | اولین نشانگر |
تشخیص افتراقی با بیماریهای زیر ضروری است.
گرفتن شرح حال دقیق از مصرف PPS (مدت مصرف، دوز روزانه و تخمین دوز تجمعی) برای تشخیص صحیح ضروری است.
در حال حاضر درمان قطعی برای PPM وجود ندارد 1). درمان اصلی شامل قطع یا کاهش تدریجی PPS و درمان علامتی عوارض است.
تجویز داروی ضد VEGF در موارد همراه با MNV نوع 3 موثر است 2).
Bousquet و همکاران در یک زن 72 ساله که پس از 11 سال مصرف PPS (مجموع 1205 گرم) و یک سال پس از قطع PPS دچار MNV نوع 3 شد، دو بار تزریق داخل زجاجیهای آفلیبرسپت انجام دادند. دید از 20/60 به 20/30 بهبود یافت و پسرفت MNV تایید شد 2).
ضایعات PPM غیرقابل برگشت هستند و مواردی از پیشرفت آن حتی پس از قطع دارو گزارش شده است1)2). تشخیص زودهنگام و قطع دارو ممکن است پیشرفت را به تأخیر بیندازد، بنابراین غربالگری منظم و مداخله زودهنگام مهم است.
مکانیسم دقیق بروز PPM هنوز به طور کامل شناخته نشده است، اما چندین مکانیسم مرتبط با ساختار شبه GAG در PPS مطرح شده است.
اختلال در ماتریکس بین گیرندههای نوری به دلیل ساختار مشابه GAG: PPS ساختاری مشابه GAG سولفاته دارد و در ماتریکس خارج سلولی شبکیه تجمع یافته و آن را مختل میکند. تصور میشود که ماتریکس بین گیرندههای نوری (IPM) که برای حفظ بخش خارجی سلولهای گیرنده نوری ضروری است، آسیب دیده و منجر به تخریب گیرندههای نوری میشود1).
مهار فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF): PPS با اتصال و مهار FGF که یک فاکتور رشد متصلشونده به هپارین است، ممکن است انتقال سیگنال لازم برای حفظ سلولهای RPE و کوریوکاپیلاریس را مختل کند1).
آسیب به کوریوکاپیلاریس: PPS پرفیوژن کوریوکاپیلاریس را مختل کرده و عرضه مواد مغذی و اکسیژن به RPE و گیرندههای نوری را کاهش میدهد. نقص جریان (flow deficit) که در OCTA مشاهده میشود، منعکسکننده این اختلال در میکروسیرکولاسیون کوروئید است1)2).
مکانیسم ایجاد MNV نوع 3: فرض بر این است که RPE آسیبدیده توسط PPS بهطور موضعی عملکرد جبرانی خود را از دست میدهد و باعث ایجاد رگهای جدید رو به داخل (MNV نوع 3) از مویرگهای عمقی شبکیه میشود. روندی که در OCTA مشاهده میشود (حرکت HRF از ONL به INL و سپس ظهور سیگنال جریان) نشاندهنده روند رشد رگ جدید است2).
پینتو و همکاران برای اولین بار پیشرفت مداوم الگوی شبهپا (pseudopodial pattern) را در FAF طی یک دوره ۱۳ ساله ثبت کردند1). بینایی در ۱۳ سال از 20/25 به 20/100 کاهش یافت و مشخص شد که ضایعه حتی پس از قطع PPS نیز ادامه یافته و پیشرفت میکند.
کمیسازی نقص جریان (flow deficit) در لایه مویرگی کوروئید با استفاده از OCTA به عنوان یک نشانگر تشخیص زودهنگام مورد توجه قرار گرفته است.
Bousquet و همکارانش ثبت کردند که نقص جریان در لایه مویرگی کوروئید قبل از شروع MNV نوع 3 وجود داشته است و نشان دادند که OCTA میتواند به عنوان اولین نشانگر تغییرات ساختاری عمل کند2). این امر امکان پیشبینی پیشرفت به سمت MNV را فراهم میکند.
انجمن ماکولا در سال 2019 دستورالعملهای غربالگری را تدوین کرد1). تحقیقات در مورد روشهای غربالگری با دقت بالاتر، مانند کمیسازی OCT و کاربرد هوش مصنوعی در تحلیل تصاویر، ادامه دارد.
