Die Pentosanpolysulfat-Makulopathie (PPM) ist eine fortschreitende pigmentierte Makulopathie, die durch die langfristige Einnahme von Pentosanpolysulfat-Natrium (PPS), einem Medikament gegen interstitielle Zystitis (IC), verursacht wird. Sie wurde erstmals 2018 von Pearce et al. beschrieben.
PPS ist eine halbsynthetische heparinähnliche Glykosaminoglykan (GAG)-Verbindung, die in den USA unter dem Handelsnamen Elmiron verkauft wird. Über eine Million Menschen mit IC nehmen es langfristig ein1). Die Standarddosis beträgt 200 mg/Tag (aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen).
Zum Zusammenhang zwischen kumulativer Dosis und Prävalenz berichtet eine große Analyse Folgendes1).
| Kumulative Dosis | Prävalenz |
|---|---|
| 500–999 g | 12,7 % |
| 1000–1500 g | 30 % |
| Über 1500 g | 41,7 % |
Die durchschnittliche Behandlungsdauer wird mit 15,0 ± 5,7 Jahren und die durchschnittliche kumulative Dosis mit 1824 ± 1042 g angegeben 1). Der mediane Visus bei Erstdiagnose beträgt 20/25 (entspricht 0,8 in Dezimalnotation), und viele Fälle weisen bereits zum Zeitpunkt der Diagnose eine Sehbeeinträchtigung auf 1).
PPS ist eine halbsynthetische Glykosaminoglykan-Verbindung, die zur Linderung chronischer Schmerzen und Blasenbeschwerden bei interstitieller Zystitis verschrieben wird. In den USA wird es häufig unter dem Markennamen Elmiron verwendet, und die Standarddosis beträgt 200 mg/Tag, die oft langfristig kontinuierlich verabreicht wird.
Anfangs ist es oft asymptomatisch und kann zufällig bei einer Untersuchung entdeckt werden. Wenn die Läsion fortschreitet, treten die folgenden subjektiven Symptome auf.
Charakteristische bildgebende Befunde der PPM werden mit mehreren Modalitäten nachgewiesen.
FAF-Befunde
Dichtes fleckiges Muster : In der Makula treten dicht beieinander liegende Flecken mit gemischter Hyperfluoreszenz und Hypofluoreszenz auf. Dies ist ein hochspezifischer Befund für PPM.
Peripapillärer Halo: Bildung einer hypofluoreszierenden Zone um die Papille. Nützlich zur Abgrenzung von hereditären Makulaerkrankungen.
Pseudopodiale Ausdehnung : Der Läsionsrand dehnt sich im Verlauf unregelmäßig aus. Dies ist ein Indikator für die Krankheitsaktivität1).
OCT/OCTA-Befunde
RPE-Knoten : hyperreflektive knotige Veränderung auf Höhe des retinalen Pigmentepithels (RPE). Wirft einen Schatten auf die darunterliegende Aderhaut.
Äußere Netzhauttubuli (ORCs) : Tubuläre Strukturen zwischen den Photorezeptor-Außensegmenten und dem RPE1).
Durchblutungsdefizit der Choriokapillaris : Im OCTA wird ein Durchblutungsdefizit der Choriokapillaris nachgewiesen. Es kann der früheste Marker sein, der vor anderen Bildgebungsanomalien auftritt1)2).
Assoziation mit Typ-3-MNV (choroidale Neovaskularisation) : Das Auftreten einer Typ-3-MNV bei PPM-Patienten wurde erstmals berichtet2). Im OCTA wurde ein hyperreflektiver Fokus (HRF) beobachtet, der von der äußeren Körnerschicht (ONL) zur inneren Körnerschicht (INL) wanderte, gefolgt vom Auftreten eines Flusssignals2).
Multifokales Elektroretinogramm (mfERG) : Ermöglicht die objektive Beurteilung der Makulafunktion. Es zeigt sich eine Amplitudenreduktion entsprechend der Ausdehnung der Läsionen1).
Die einzige Ursache für PPM ist die langfristige Einnahme von PPS. Es wird eine dosisabhängige Toxizität vermutet, und die kumulative Dosis ist der größte Risikofaktor.
Für die Diagnose von PPM ist eine Bildgebung unter Kombination mehrerer Modalitäten wichtig. Die Macula Society hat ein Screening-Protokoll veröffentlicht und empfiehlt die Bewertung mittels Fundusfotografie, FAF, SD-OCT und multifokalem Elektroretinogramm1).
Die Einordnung der einzelnen Untersuchungen ist unten dargestellt.
| Untersuchung | Hauptbefunde | Einordnung |
|---|---|---|
| FAF | Dichtes fleckiges Muster | Am diagnostischsten |
| SD-OCT | RPE-Knoten und äußeres Schichtlumen | Strukturelle Beurteilung |
| OCTA | Choriokapillaris-Defekt | Frühester Marker |
Eine Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen ist erforderlich.
Eine detaillierte Erhebung der PPS-Einnahme (Einnahmedauer, Tagesdosis, ungefähre kumulative Dosis) ist für eine genaue Diagnose unerlässlich.
Derzeit gibt es keine kausale Therapie für die PPM1). Die Behandlung basiert auf dem Absetzen oder Ausschleichen von PPS und der symptomatischen Behandlung von Komplikationen.
Die Verabreichung von Anti-VEGF-Medikamenten ist bei Fällen mit Typ-3-MNV wirksam2).
Bousquet et al. berichteten über eine 72-jährige Frau, die ein Jahr nach Absetzen von PPS (nach 11 Jahren Einnahme, kumulative Dosis 1205 g) eine Typ-3-MNV entwickelte. Es wurden zwei intravitreale Injektionen von Aflibercept durchgeführt. Die Sehschärfe verbesserte sich von 20/60 auf 20/30, und eine Regression der MNV wurde bestätigt2).
PPM-Läsionen sind irreversibel, und es wurde über Fälle von Progression auch nach Absetzen des Medikaments berichtet1)2). Da ein frühzeitiges Erkennen und Absetzen das Fortschreiten verlangsamen kann, sind regelmäßiges Screening und frühe Intervention wichtig.
Der genaue Pathomechanismus der PPM ist weitgehend unbekannt, aber es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, die die GAG-ähnliche Struktur von PPS betreffen.
Störung der Interphotorezeptor-Matrix durch GAG-ähnliche Struktur : PPS hat eine ähnliche Struktur wie sulfatierte GAGs, reichert sich in der extrazellulären Matrix der Netzhaut an und stört diese. Die für die Aufrechterhaltung der Photorezeptor-Außensegmente essentielle Interphotorezeptor-Matrix (IPM) wird geschädigt, was zu einer Degeneration der Photorezeptoren führt1).
Hemmung von FGF (Fibroblasten-Wachstumsfaktor) : PPS kann an den Heparin-bindenden Wachstumsfaktor FGF binden und ihn hemmen, wodurch die für die Zellerhaltung von RPE und Choriokapillaris notwendige Signalübertragung beeinträchtigt wird1).
Schädigung der Choriokapillaris : PPS beeinträchtigt die Perfusion der Choriokapillaris und reduziert die Nährstoff- und Sauerstoffversorgung von RPE und Photorezeptoren. Das im OCTA nachgewiesene Flussdefizit spiegelt diese choroidale Mikrozirkulationsstörung wider1)2).
Entstehungsmechanismus der Typ-3-MNV : Es wird angenommen, dass das durch PPS geschädigte RPE lokal seine Kompensationsfunktion verliert, was eine einwärts gerichtete Neovaskularisation (Typ-3-MNV) aus dem tiefen retinalen Kapillargefäßplexus induziert. Der im OCTA beobachtete Verlauf, bei dem sich HRF von der ONL zur INL bewegen und anschließend ein Flusssignal erscheint, deutet auf den Wachstumsprozess der Neovaskularisation hin2).
Pinto AM et al. beobachteten einen 13-jährigen Langzeitverlauf und dokumentierten erstmals das anhaltende Fortschreiten eines pseudopodialen Musters in der FAF1). Die Sehschärfe fiel in 13 Jahren von 20/25 auf 20/100, und es wurde bestätigt, dass die Läsionen auch nach Absetzen von PPS bestehen bleiben und fortschreiten.
Die Quantifizierung des Flow-Defizits der Choriokapillaris mittels OCTA wird als vielversprechender Biomarker für die Frühdiagnose angesehen.
Bousquet et al. dokumentierten das Vorhandensein eines Flussdefizits in der Choriokapillaris vor der Entwicklung einer Typ-3-MNV und zeigten, dass die OCTA ein früher Marker für strukturelle Veränderungen sein könnte 2). Dies könnte eine Vorhersage des Fortschreitens zur MNV ermöglichen.
Die Macula Society hat 2019 Screening-Richtlinien erstellt 1). Die Forschung zu präziseren Screening-Methoden wie OCT-Quantifizierung und KI-gestützter Bildanalyse wird fortgesetzt.
Gemäß den Richtlinien der Macula Society wird ein regelmäßiges Screening mit FAF, SD-OCT und OCTA empfohlen 1). Die Beurteilung der Choriokapillaris mittels OCTA kann die frühesten Veränderungen erfassen, und bei Patienten, die PPS einnehmen, ist eine jährliche augenärztliche Untersuchung wünschenswert.
