A Maculopatia por Pentosano Polissulfato (PPM) é uma maculopatia pigmentar progressiva decorrente do uso prolongado de pentosano polissulfato de sódio (PPS), medicamento para cistite intersticial (CI). Foi relatada pela primeira vez por Pearce et al. em 2018.
O PPS é um composto glicosaminoglicano (GAG) semi-sintético semelhante à heparina, vendido nos EUA sob o nome comercial Elmiron, e usado por mais de um milhão de pacientes com CI a longo prazo1). A dose padrão é de 200 mg/dia (dividida em 2-3 vezes ao dia).
Quanto à relação entre dose cumulativa e prevalência, grandes análises relataram o seguinte1).
| Dose Cumulativa | Prevalência |
|---|---|
| 500-999 g | 12.7% |
| 1000-1500 g | 30% |
| mais de 1500 g | 41.7% |
A duração média de uso do medicamento nos pacientes é relatada como 15,0±5,7 anos, com dose cumulativa média de 1824±1042 g 1). A mediana da acuidade visual na primeira consulta foi de 20/25 (equivalente a 0,8 em decimal), e muitos casos já apresentam comprometimento da função visual no momento da descoberta 1).
PPS é um composto glicosaminoglicano semissintético prescrito para aliviar a dor crônica e o desconforto vesical da cistite intersticial. Nos Estados Unidos, é amplamente utilizado sob o nome comercial Elmiron, com dose padrão de 200 mg/dia, frequentemente administrado por longo prazo.
Nos estágios iniciais, muitas vezes é assintomático, e alguns casos são descobertos incidentalmente durante exames. Com a progressão da lesão, surgem os seguintes sintomas subjetivos.
Os achados de imagem característicos da PPM são confirmados por múltiplas modalidades.
Achados de FAF
Padrão de pontos densos: Pontos hiperfluorescentes e hipofluorescentes misturados na mácula. Achado altamente específico para PPM.
Halo peripapilar: Faixa hipofluorescente formada ao redor do disco óptico. Útil para diferenciar doenças maculares hereditárias.
Expansão pseudópode: Alargamento irregular das bordas da lesão ao longo do tempo. Indicador de atividade da doença 1).
Achados de OCT e OCTA
Nódulos de EPR: Alterações nodulares hiperrefletivas no nível do epitélio pigmentar da retina (EPR). Projetam sombra na coroide subjacente.
Lúmens retinianos externos (ORCs): Estrutura tubular que surge entre o segmento externo dos fotorreceptores e o epitélio pigmentar da retina (RPE)1).
Déficit de fluxo da lâmina coriocapilar: O déficit de fluxo sanguíneo na lâmina coriocapilar é detectado na OCTA. Pode aparecer antes de outras alterações de imagem e é o marcador mais precoce1)2).
Complicação de MNV tipo 3 (neovascularização coroidal): A ocorrência de MNV tipo 3 em pacientes com PPM foi relatada pela primeira vez2). Focos hiper-refletivos (HRF) foram observados movendo-se da camada nuclear externa (ONL) para a camada nuclear interna (INL) na OCTA, seguidos pelo aparecimento de sinal de fluxo2).
Eletrorretinografia multifocal (mfERG): Pode avaliar objetivamente a disfunção macular. Observa-se redução de amplitude correspondente à extensão da lesão1).
A única causa da PPM é o uso prolongado de PPS. Sugere-se toxicidade dose-dependente, e a dose cumulativa é o maior fator de risco.
Para o diagnóstico de PPM, a avaliação por imagem combinando múltiplas modalidades é importante. A Macula Society publicou um protocolo de triagem que recomenda avaliação com fotografia de fundo de olho, FAF, SD-OCT e eletrorretinografia multifocal1).
Abaixo está o papel de cada exame.
| Exame | Principais Achados | Papel |
|---|---|---|
| FAF | Padrão de pontos densos | Mais diagnóstico |
| SD-OCT | Nódulos do EPR e lúmen da camada externa | Avaliação estrutural |
| OCTA | Defeito da lâmina capilar coroidal | Marcador mais precoce |
É necessário o diagnóstico diferencial com as seguintes doenças.
A anamnese detalhada do uso de PPS (duração, dose diária, estimativa da dose cumulativa) é essencial para o diagnóstico preciso.
Atualmente não existe tratamento curativo para a PPM 1). O tratamento foca na suspensão ou redução gradual do PPS e no tratamento sintomático das complicações.
A administração de medicamentos anti-VEGF é eficaz em casos de MNV tipo 32).
Bousquet et al. relataram uma mulher de 72 anos que desenvolveu MNV tipo 3 após 11 anos de PPS (dose cumulativa de 1205 g) e 1 ano após a descontinuação do PPS. Duas injeções intravítreas de aflibercept foram administradas. A acuidade visual melhorou de 20/60 para 20/30, e a regressão da MNV foi confirmada2).
As lesões de PPM são irreversíveis e casos de progressão mesmo após a suspensão do medicamento foram relatados1)2). A detecção precoce e a interrupção podem retardar a progressão, portanto, triagem regular e intervenção precoce são importantes.
O mecanismo exato da PPM ainda não é totalmente compreendido, mas vários mecanismos envolvendo a estrutura semelhante a GAG do PPS foram propostos.
Perturbação da matriz inter-fotorreceptora devido à estrutura semelhante a GAG: O PPS possui estrutura semelhante ao GAG sulfatado, acumula-se na matriz extracelular da retina e a perturba. A matriz inter-fotorreceptora (IPM), essencial para a manutenção dos segmentos externos dos fotorreceptores, é danificada, levando à degeneração dos fotorreceptores 1).
Inibição do FGF (Fator de Crescimento de Fibroblastos): O PPS pode ligar-se e inibir o FGF, um fator de crescimento ligado à heparina, prejudicando a transdução de sinal necessária para a manutenção das células do EPR e da lâmina coriocapilar 1).
Lesão da lâmina coriocapilar: O PPS prejudica a perfusão da lâmina coriocapilar, reduzindo o fornecimento de nutrientes e oxigênio ao EPR e aos fotorreceptores. O déficit de fluxo observado na OCTA reflete essa alteração na microcirculação coroidal 1)2).
Mecanismo de ocorrência da MNV tipo 3: Supõe-se que o EPR danificado pelo PPS perde localmente a função compensatória, induzindo a neovascularização interna a partir do plexo capilar profundo da retina (MNV tipo 3). A migração do HRF da ONL para a INL e o subsequente aparecimento do sinal de fluxo na OCTA sugerem o processo de crescimento neovascular 2).
Pinto AM et al. observaram a evolução a longo prazo por 13 anos e registraram pela primeira vez que o padrão pseudopodial na FAF continua progredindo1). A acuidade visual diminuiu de 20/25 para 20/100 ao longo de 13 anos, e foi confirmado que a lesão persiste e progride mesmo após a interrupção do PPS.
A quantificação do déficit de fluxo (flow deficit) na lâmina capilar coroidal por OCTA está sendo considerada um marcador de diagnóstico precoce.
Bousquet e colaboradores registraram a presença de déficit de fluxo na placa capilar coroidal antes do início da MNV tipo 3, e mostraram que a OCTA pode ser um marcador precoce de alterações estruturais 2). Isso pode permitir a previsão da progressão para MNV.
A Macula Society estabeleceu diretrizes de rastreio em 2019 1). Pesquisas continuam para desenvolver métodos de rastreio mais precisos, como quantificação por OCT e aplicação de IA na análise de imagens.
De acordo com as diretrizes da Macula Society, recomenda-se rastreio regular incluindo FAF, SD-OCT e OCTA 1). A avaliação da placa capilar coroidal por OCTA é relatada como capaz de captar as alterações mais precoces, sendo desejável exame oftalmológico abrangente pelo menos uma vez ao ano em pacientes em uso de PPS.
