Pentosan Polisülfat Makülopatisi (PPM), interstisyel sistit (IC) tedavisinde kullanılan pentosan polisülfat sodyumun (PPS) uzun süreli kullanımına bağlı olarak gelişen ilerleyici bir pigmenter makülopatidir. İlk olarak 2018 yılında Pearce ve arkadaşları tarafından rapor edilmiştir.
PPS, ABD’de Elmiron ticari adıyla satılan yarı sentetik bir heparin benzeri glikozaminoglikan (GAG) bileşiğidir ve IC’den muzdarip yaklaşık 1 milyondan fazla kişi tarafından uzun süreli olarak kullanılmaktadır1). Standart doz günde 200 mg’dır (günde 2-3 bölünmüş doz).
Kümülatif doz ve prevalans arasındaki ilişki hakkında, büyük bir analiz aşağıdakileri bildirmiştir1).
| Kümülatif doz | Prevalans |
|---|---|
| 500-999 g | %12.7 |
| 1000-1500 g | %30 |
| 1500 g üzeri | %41.7 |
Hastaların ortalama ilaç kullanım süresi 15.0±5.7 yıl ve ortalama kümülatif doz 1824±1042 g olarak bildirilmiştir 1). İlk başvuruda ortanca görme keskinliği 20/25 (ondalık karşılığı 0.8) olup, birçok olguda tanı anında zaten görme fonksiyon bozukluğu mevcuttur 1).
PPS, interstisyel sistitin kronik ağrı ve mesane rahatsızlığını hafifletmek amacıyla reçete edilen yarı sentetik bir glikozaminoglikandır. ABD’de Elmiron ticari adıyla yaygın olarak kullanılır ve standart doz 200 mg/gün olup genellikle uzun süreli devam edilir.
Erken dönemde genellikle asemptomatiktir ve bazen tesadüfen muayenelerde saptanır. Lezyon ilerledikçe aşağıdaki subjektif belirtiler ortaya çıkar.
PPM’ye özgü görüntüleme bulguları birden fazla modalitede doğrulanır.
FAF Bulguları
Yoğun noktasal patern: Makulada hiperfloresan ve hipofloresan noktaların karışımı görülür. PPM için oldukça spesifik bir bulgudur.
Peripapiller hale: Optik disk çevresinde hipofloresan bir bant oluşur. Kalıtsal makula hastalıklarından ayırmada yararlıdır.
Psödopod benzeri genişleme: Zamanla lezyon kenarları düzensiz bir şekilde genişler. Hastalık aktivitesinin bir göstergesidir1).
OCT ve OCTA Bulguları
RPE nodülleri: Retina pigment epiteli (RPE) seviyesinde yüksek reflektif nodüler değişiklikler. Alttaki koroid üzerinde gölge oluşturur.
Dış retinal tübüller (ORC’ler): Fotoreseptör dış segmentleri ile RPE arasında oluşan tübüler yapılar1).
Koroid kapiller tabakasında akım defekti: OCTA’da koroid kapiller tabakasında kan akımı defekti tespit edilir. Diğer görüntüleme anormalliklerinden önce ortaya çıkabilen en erken belirteçtir1)2).
Tip 3 MNV (koroidal neovaskülarizasyon) birlikteliği: PPM hastalarında ilk kez Tip 3 MNV gelişimi bildirilmiştir2). OCTA’da hiperreflektif odakların (HRF) dış nükleer tabakadan (ONL) iç nükleer tabakaya (INL) hareket ettiği ve ardından akım sinyalinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir2).
Multifokal elektroretinografi (mfERG): Makula bölgesindeki fonksiyonel bozukluğu objektif olarak değerlendirebilir. Lezyonun yaygınlığına karşılık gelen amplitüd azalması görülür1).
PPM’nin tek nedeni uzun süreli PPS kullanımıdır. Doza bağlı toksisite olduğu düşünülmekte olup, kümülatif doz en büyük risk faktörüdür.
PPM tanısı için birden fazla görüntüleme yönteminin birleştirilmesi önemlidir. Macula Derneği bir tarama protokolü yayınlamış olup fundus fotoğrafı, FAF, SD-OCT ve multifokal elektroretinografi ile değerlendirme önermektedir1).
Her testin konumu aşağıda gösterilmiştir.
| Test | Ana Bulgular | Konum |
|---|---|---|
| FAF | Yoğun benekli desen | En tanısal |
| SD-OCT | RPE nodülü ve dış tabaka lümeni | Yapısal değerlendirme |
| OCTA | Koroid kapiller tabaka defekti | En erken belirteç |
Aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanı gereklidir.
PPS kullanım öyküsünün ayrıntılı olarak alınması (kullanım süresi, günlük doz, kümülatif doz tahmini) doğru tanı için vazgeçilmezdir.
PPM için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir 1). Tedavinin temeli PPS’nin kesilmesi veya azaltılması ve komplikasyonların semptomatik tedavisidir.
Tip 3 MNV ile birlikte görülen olgularda anti-VEGF ilaç uygulaması etkilidir 2).
Bousquet ve ark., 11 yıl boyunca toplam 1205 g PPS kullandıktan sonra PPS’yi bıraktıktan 1 yıl sonra tip 3 MNV gelişen 72 yaşında bir kadın hastaya iki kez intravitreal aflibercept enjeksiyonu uyguladı. Görme keskinliği 20/60’tan 20/30’a iyileşti ve MNV’de gerileme doğrulandı 2).
PPM lezyonları geri dönüşümsüzdür ve ilaç kesildikten sonra bile ilerleyen vakalar bildirilmiştir1)2). Erken tespit ve kesme ile ilerlemeyi geciktirmek mümkün olabilir, bu nedenle düzenli tarama ve erken müdahale önemlidir.
PPM’nin kesin oluşum mekanizması büyük ölçüde bilinmemekle birlikte, PPS’nin GAG benzeri yapısıyla ilişkili çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür.
GAG benzeri yapı ile fotoreseptörler arası matriksin bozulması: PPS, sülfatlanmış GAG’a benzer bir yapıya sahiptir ve retinanın hücre dışı matriksinde birikerek onu bozar. Fotoreseptör dış segmentlerinin devamlılığı için gerekli olan fotoreseptörler arası matriksin (IPM) hasar gördüğü ve fotoreseptör dejenerasyonuna yol açtığı düşünülmektedir1).
FGF (Fibroblast Büyüme Faktörü) inhibisyonu: PPS, heparine bağlanan büyüme faktörü olan FGF’ye bağlanıp onu inhibe ederek RPE ve koroid kapiller tabakasının hücre devamlılığı için gerekli sinyal iletimini bozabilir1).
Koroid kapiller tabakasının hasarı: PPS, koroid kapiller tabakasının perfüzyonunu bozarak RPE ve fotoreseptörlere besin ve oksijen tedarikini azaltır. OCTA’da görülen flow deficit, bu koroid mikrodolaşım bozukluğunu yansıtmaktadır1)2).
Tip 3 MNV oluşum mekanizması: PPS tarafından hasar gören RPE’nin lokal olarak telafi edici işlevini kaybettiği ve derin retina kapiller ağından içe doğru yeni damar oluşumunu (Tip 3 MNV) tetiklediği tahmin edilmektedir. OCTA’da HRF’nin ONL’den INL’ye hareket etmesi ve ardından flow sinyalinin ortaya çıkması, yeni damarın büyüme sürecini göstermektedir2).
Pinto AM ve arkadaşları, 13 yıllık uzun dönem takipte FAF’de psödopodiyal paternin sürekli ilerlediğini ilk kez kaydetti1). Görme keskinliği 13 yılda 20/25’ten 20/100’e düştü ve PPS kesildikten sonra bile lezyonun devam ettiği ve ilerlediği doğrulandı.
OCTA ile koroid kapiller tabakasındaki akış defisitinin kantifikasyonu, erken tanı belirteci olarak dikkat çekmektedir.
Bousquet ve arkadaşları, tip 3 MNV başlangıcından önce koroid kapiller tabakasında akım defisiti olduğunu kaydetmiş ve OCTA’nın yapısal değişikliklerin en erken belirteci olabileceğini göstermiştir2). Bu, MNV’ye ilerlemenin önceden tahmin edilebilmesini sağlayabilir.
Macula Society, 2019 yılında tarama kılavuzlarını oluşturmuştur1). OCT kantifikasyonu ve görüntü analizinde yapay zeka uygulamaları gibi daha yüksek hassasiyetli tarama yöntemleri üzerine araştırmalar devam etmektedir.
