La maculopatia da pentosano polisolfato (PPM) è una maculopatia pigmentaria progressiva associata all’uso a lungo termine di pentosano polisolfato di sodio (PPS), un farmaco per la cistite interstiziale (IC). È stata riportata per la prima volta da Pearce et al. nel 2018.
Il PPS è un composto glicosaminoglicano (GAG) semisintetico simile all’eparina, venduto negli Stati Uniti con il nome commerciale Elmiron. Oltre un milione di persone affette da IC lo assumono a lungo termine1). La dose standard è di 200 mg/die (suddivisa in 2-3 somministrazioni).
Per quanto riguarda la relazione tra dose cumulativa e prevalenza, una grande analisi riporta quanto segue1).
| Dose cumulativa | Prevalenza |
|---|---|
| 500–999 g | 12,7 % |
| 1000–1500 g | 30 % |
| Oltre 1500 g | 41,7 % |
La durata media del trattamento è riportata come 15,0 ± 5,7 anni, con una dose cumulativa media di 1824 ± 1042 g 1). La mediana dell’acuità visiva iniziale è 20/25 (equivalente a 0,8 in notazione decimale) e molti casi presentano già un deficit visivo al momento della diagnosi 1).
Il PPS è un composto semisintetico di glicosaminoglicano prescritto per alleviare il dolore cronico e il disagio vescicale della cistite interstiziale. Negli Stati Uniti è ampiamente utilizzato con il nome commerciale Elmiron e la dose standard è di 200 mg/die, spesso somministrata in modo continuativo a lungo termine.
All’inizio è spesso asintomatico e può essere scoperto casualmente durante un esame. Quando la lesione progredisce, compaiono i seguenti sintomi soggettivi.
I reperti di imaging caratteristici della PPM sono confermati con diverse modalità.
Risultati FAF
Pattern maculato denso : Nella macula compaiono macchie dense di iperfluorescenza e ipofluorescenza miste. È un reperto altamente specifico per PPM.
Aloni peripapillari: Formazione di una banda ipofluorescente intorno alla papilla ottica. Utile per la diagnosi differenziale con le malattie maculari ereditarie.
Estensione pseudopodiale : il bordo della lesione si espande in modo irregolare nel tempo. È un indicatore di attività della malattia1).
Reperti OCT/OCTA
Nodulo RPE : alterazione nodulare iperriflettente a livello dell’epitelio pigmentato retinico (RPE). Proietta un’ombra sulla coroide sottostante.
Tubuli retinici esterni (ORCs) : Strutture tubulari che si formano tra i segmenti esterni dei fotorecettori e l’EPR1).
Deficit di flusso della coriocapillare : All’OCTA viene rilevato un deficit di flusso sanguigno della coriocapillare. Può essere il marcatore più precoce, che compare prima di altre anomalie di imaging1)2).
Associazione con MNV di tipo 3 (neovascolarizzazione coroidale) : È stata riportata per la prima volta la comparsa di MNV di tipo 3 in pazienti con PPM2). All’OCTA è stato osservato un fuoco iperriflettente (HRF) che si spostava dallo strato nucleare esterno (ONL) allo strato nucleare interno (INL), seguito dalla comparsa di un segnale di flusso2).
Elettroretinogramma multifocale (mfERG) : Consente una valutazione oggettiva della disfunzione maculare. Si osserva una riduzione dell’ampiezza corrispondente all’estensione delle lesioni1).
È stato riportato che il deficit di flusso della coriocapillare all’OCTA può essere il marcatore più precoce. Può essere rilevato prima dei sintomi soggettivi o della riduzione dell’acuità visiva, e un esame OCTA regolare è utile per la diagnosi precoce1)2).
L’unica causa della PPM è l’assunzione a lungo termine di PPS. Si ipotizza una tossicità dose-dipendente e la dose cumulativa è il principale fattore di rischio.
Per la diagnosi di PPM è importante una valutazione di imaging che combini più modalità. La Macula Society ha pubblicato un protocollo di screening e raccomanda la valutazione mediante fotografia del fondo oculare, FAF, SD-OCT ed elettroretinografia multifocale1).
Di seguito è mostrato il posizionamento di ciascun esame.
| Esame | Principali reperti | Posizionamento |
|---|---|---|
| FAF | Pattern a macchie dense | Più diagnostico |
| SD-OCT | Noduli dell’EPR e lume dello strato esterno | Valutazione strutturale |
| OCTA | Difetto della coriocapillare | Marcatore più precoce |
È necessaria una differenziazione dalle seguenti malattie.
Un’anamnesi dettagliata dell’assunzione di PPS (durata, dose giornaliera, dose cumulativa approssimativa) è essenziale per una diagnosi accurata.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la PPM1). Il trattamento si basa sulla sospensione o riduzione graduale dei PPS e sul trattamento sintomatico delle complicanze.
La somministrazione di farmaci anti-VEGF è efficace nei casi complicati da MNV di tipo 32).
Bousquet et al. hanno riportato il caso di una donna di 72 anni che ha sviluppato MNV di tipo 3 un anno dopo la sospensione del PPS (dopo 11 anni di assunzione, dose cumulativa 1205 g). Sono state effettuate due iniezioni intravitreali di aflibercept. L’acuità visiva è migliorata da 20/60 a 20/30 ed è stata confermata la regressione della MNV2).
Le lesioni da PPM sono irreversibili e sono stati riportati casi di progressione anche dopo la sospensione del farmaco1)2). Poiché la diagnosi precoce e la sospensione possono rallentare la progressione, sono importanti lo screening regolare e l’intervento precoce.
L’esatto meccanismo patogenetico della PPM è in gran parte sconosciuto, ma sono stati proposti diversi meccanismi che coinvolgono la struttura simile ai GAG del PPS.
Alterazione della matrice inter-fotorecettori dovuta a struttura analoga ai GAG : Il PPS ha una struttura simile ai GAG solfati, si accumula nella matrice extracellulare retinica e la altera. La matrice inter-fotorecettori (IPM), essenziale per il mantenimento dei segmenti esterni dei fotorecettori, viene danneggiata, portando alla degenerazione dei fotorecettori1).
Inibizione del FGF (fattore di crescita dei fibroblasti) : Il PPS può legarsi e inibire il FGF, un fattore di crescita legante l’eparina, compromettendo la segnalazione necessaria per il mantenimento cellulare dell’EPR e della coriocapillare1).
Danno alla coriocapillare : Il PPS altera la perfusione della coriocapillare, riducendo l’apporto di nutrienti e ossigeno all’EPR e ai fotorecettori. Il deficit di flusso confermato dall’OCTA riflette questo disturbo della microcircolazione coroidale1)2).
Meccanismo di insorgenza della MNV di tipo 3 : Si ipotizza che l’EPR danneggiato dal PPS perda localmente la funzione compensatoria, inducendo una neovascolarizzazione interna (MNV di tipo 3) dal plesso capillare retinico profondo. Il decorso osservato all’OCTA, in cui gli HRF si spostano dall’ONL all’INL e successivamente appare un segnale di flusso, suggerisce il processo di crescita dei neovasi2).
Pinto AM et al. hanno osservato un decorso a lungo termine di 13 anni e hanno registrato per la prima volta la progressione persistente di un pattern pseudopodiale alla FAF1). L’acuità visiva è diminuita da 20/25 a 20/100 in 13 anni, ed è stato confermato che le lesioni persistono e progrediscono anche dopo la sospensione del PPS.
La quantificazione del deficit di flusso (flow deficit) della coriocapillare mediante OCTA sta attirando l’attenzione come marcatore diagnostico precoce.
Bousquet et al. hanno registrato la presenza di un deficit di flusso nella coriocapillare prima dello sviluppo della MNV di tipo 3, dimostrando che l’OCTA potrebbe essere un marcatore precoce dei cambiamenti strutturali 2). Ciò potrebbe consentire di prevedere la progressione verso la MNV.
La Macula Society ha stabilito linee guida per lo screening nel 2019 1). La ricerca continua su metodi di screening più accurati, come la quantificazione OCT e l’applicazione dell’IA per l’analisi delle immagini.
Secondo le linee guida della Macula Society, si raccomanda uno screening regolare che includa FAF, SD-OCT e OCTA 1). La valutazione della coriocapillare tramite OCTA può rilevare i cambiamenti più precoci, e nei pazienti che assumono PPS è desiderabile un esame oftalmologico approfondito almeno una volta all’anno.
