Pentosan Polysulfate Maculopathy (PPM) adalah makulopati pigmen progresif yang terjadi akibat penggunaan jangka panjang natrium pentosan polisulfat (PPS), obat untuk sistitis interstisial (IC). Pertama kali dilaporkan oleh Pearce dkk. pada tahun 2018.
PPS adalah senyawa glikosaminoglikan (GAG) semi-sintetik mirip heparin yang dijual di AS dengan nama dagang Elmiron, dan digunakan oleh lebih dari satu juta penderita IC dalam jangka panjang1). Dosis standar adalah 200 mg/hari (dibagi 2-3 kali sehari).
Mengenai hubungan antara dosis kumulatif dan prevalensi, analisis skala besar melaporkan sebagai berikut1).
| Dosis Kumulatif | Prevalensi |
|---|---|
| 500-999 g | 12.7% |
| 1000-1500 g | 30% |
| lebih dari 1500 g | 41.7% |
Rata-rata durasi penggunaan obat pada pasien dilaporkan 15,0±5,7 tahun, dengan dosis kumulatif rata-rata 1824±1042 g 1). Median visus saat kunjungan pertama adalah 20/25 (setara 0,8 desimal), dan banyak kasus sudah mengalami gangguan fungsi penglihatan saat ditemukan 1).
PPS adalah senyawa glikosaminoglikan semisintetik yang diresepkan untuk mengurangi nyeri kronis dan ketidaknyamanan kandung kemih akibat sistitis interstisial. Di Amerika Serikat, obat ini banyak digunakan dengan nama dagang Elmiron, dengan dosis standar 200 mg/hari dan sering diberikan dalam jangka panjang.
Pada tahap awal seringkali tidak bergejala, dan beberapa kasus ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan. Seiring perkembangan lesi, gejala subjektif berikut muncul.
Temuan pencitraan khas PPM dikonfirmasi dengan berbagai modalitas.
Temuan FAF
Pola bintik padat: Bintik hiperfluoresen dan hipofluoresen yang bercampur di makula. Temuan yang sangat spesifik untuk PPM.
Halo peripapiler: Pita hipofluoresen terbentuk di sekitar diskus optikus. Berguna untuk membedakan penyakit makula herediter.
Pembesaran pseudopod: Perluasan tepi lesi yang tidak teratur seiring waktu. Indikator aktivitas penyakit 1).
Temuan OCT dan OCTA
Nodul RPE: Perubahan nodular hiperreflektif pada tingkat epitel pigmen retina (RPE). Menimbulkan bayangan pada koroid di bawahnya.
Lumen retina luar (ORCs): Struktur seperti tabung yang terbentuk antara segmen luar fotoreseptor dan epitel pigmen retina (RPE)1).
Defisit aliran lempeng kapiler koroid: Defisit aliran darah di lempeng kapiler koroid terdeteksi pada OCTA. Ini dapat muncul sebelum kelainan pencitraan lainnya dan merupakan penanda paling awal1)2).
Komplikasi MNV tipe 3 (neovaskularisasi koroid): Kejadian MNV tipe 3 pada pasien PPM pertama kali dilaporkan2). Fokus hiperreflektif (HRF) diamati bergerak dari lapisan nukleus luar (ONL) ke lapisan nukleus dalam (INL) pada OCTA, diikuti munculnya sinyal aliran2).
Elektroretinografi multifokal (mfERG): Dapat mengevaluasi disfungsi makula secara objektif. Terjadi penurunan amplitudo yang sesuai dengan luas lesi1).
Satu-satunya penyebab PPM adalah penggunaan jangka panjang PPS. Toksisitas yang bergantung pada dosis telah disarankan, dan dosis kumulatif merupakan faktor risiko terbesar.
Untuk diagnosis PPM, evaluasi pencitraan yang menggabungkan beberapa modalitas sangat penting. Macula Society telah menerbitkan protokol skrining yang merekomendasikan evaluasi dengan foto fundus, FAF, SD-OCT, dan elektroretinografi multifokal1).
Berikut adalah peran masing-masing pemeriksaan.
| Pemeriksaan | Temuan Utama | Peran |
|---|---|---|
| FAF | Pola bintik padat | Paling diagnostik |
| SD-OCT | Nodul RPE dan lumen lapisan luar | Evaluasi struktur |
| OCTA | Defek lempeng kapiler koroid | Penanda paling awal |
Perlu dibedakan dari penyakit-penyakit berikut.
Anamnesis rinci tentang riwayat penggunaan PPS (lama penggunaan, dosis harian, perkiraan dosis kumulatif) sangat penting untuk diagnosis yang akurat.
Saat ini belum ada terapi kuratif untuk PPM 1). Terapi berfokus pada penghentian atau pengurangan dosis PPS dan terapi simtomatik untuk komplikasi.
Pemberian obat anti-VEGF efektif untuk kasus MNV tipe 32).
Bousquet dkk. melaporkan seorang wanita berusia 72 tahun yang mengembangkan MNV tipe 3 setelah 11 tahun PPS (dosis kumulatif 1205 g) dan 1 tahun setelah penghentian PPS. Dua injeksi intravitreal aflibercept diberikan. Ketajaman penglihatan membaik dari 20/60 menjadi 20/30, dan regresi MNV dikonfirmasi2).
Lesi PPM bersifat ireversibel, dan kasus yang terus memburuk setelah penghentian obat telah dilaporkan1)2). Deteksi dini dan penghentian dapat memperlambat perkembangan, sehingga skrining rutin dan intervensi dini penting.
Mekanisme pasti PPM masih belum sepenuhnya dipahami, tetapi beberapa mekanisme yang melibatkan struktur mirip GAG dari PPS telah diusulkan.
Gangguan matriks antar fotoreseptor akibat struktur mirip GAG: PPS memiliki struktur yang mirip dengan GAG tersulfasi, terakumulasi dalam matriks ekstraseluler retina dan mengganggunya. Matriks antar fotoreseptor (IPM) yang penting untuk pemeliharaan segmen luar fotoreseptor menjadi rusak, yang diduga menyebabkan degenerasi fotoreseptor 1).
Penghambatan FGF (Fibroblast Growth Factor): PPS dapat mengikat dan menghambat FGF, faktor pertumbuhan yang mengikat heparin, sehingga mengganggu transduksi sinyal yang diperlukan untuk pemeliharaan sel RPE dan kapiler koroid 1).
Gangguan lamina kapiler koroid: PPS mengganggu perfusi lamina kapiler koroid, mengurangi suplai nutrisi dan oksigen ke RPE dan fotoreseptor. Defisit aliran yang terlihat pada OCTA mencerminkan gangguan mikrosirkulasi koroid ini 1)2).
Mekanisme terjadinya MNV tipe 3: Diduga bahwa RPE yang rusak akibat PPS kehilangan fungsi kompensasi secara lokal, sehingga memicu neovaskularisasi ke dalam dari pleksus kapiler retina dalam (MNV tipe 3). Perpindahan HRF dari ONL ke INL dan kemudian munculnya sinyal aliran pada OCTA menunjukkan proses pertumbuhan neovaskular 2).
Pinto AM dkk. mengamati perjalanan jangka panjang selama 13 tahun dan mencatat untuk pertama kalinya bahwa pola pseudopodial pada FAF terus berkembang1). Ketajaman penglihatan menurun dari 20/25 menjadi 20/100 selama 13 tahun, dan lesi terus berlanjut dan berkembang bahkan setelah penghentian PPS.
Kuantifikasi defisit aliran (flow deficit) pada lempeng kapiler koroid menggunakan OCTA sedang menarik perhatian sebagai penanda diagnosis dini.
Bousquet dkk. mencatat adanya defisit aliran pada lempeng kapiler koroid sebelum timbulnya MNV tipe 3, dan menunjukkan bahwa OCTA dapat menjadi penanda paling awal perubahan struktural 2). Hal ini memungkinkan prediksi perkembangan ke MNV secara dini.
Macula Society menyusun pedoman skrining pada tahun 2019 1). Penelitian terus berlanjut untuk mengembangkan metode skrining yang lebih akurat, seperti kuantifikasi OCT dan penerapan AI analisis citra.
Sesuai pedoman Macula Society, skrining rutin yang mencakup FAF, SD-OCT, dan OCTA direkomendasikan 1). Evaluasi lempeng kapiler koroid dengan OCTA dilaporkan dapat menangkap perubahan paling awal, dan pasien yang mengonsumsi PPS dianjurkan menjalani pemeriksaan mata komprehensif setidaknya setahun sekali.
