Oximetazolina (Upneeq)
Pontos-chave de relance
Seção intitulada “Pontos-chave de relance”1. O que é oximetazolina (Upneeq)?
Seção intitulada “1. O que é oximetazolina (Upneeq)?”A solução oftálmica de cloridrato de oximetazolina 0,1%, sob o nome comercial Upneeq (RVL Pharmaceuticals), recebeu aprovação do FDA dos EUA em 2020. É o primeiro colírio aprovado pelo FDA como terapia medicamentosa para blefaroptose adquirida (acquired blepharoptosis).
Doenças-alvo são a ptose palpebral adquirida, especialmente a ptose involucional (relacionada à idade). A prevalência de ptose em adultos é de 4,7% a 13,5%, e a incidência aumenta com a idade. A ptose adquirida é uma condição em que a pálpebra superior cai gradualmente devido ao envelhecimento, trauma ou disfunção muscular, afetando tanto o campo visual quanto a aparência estética.
Anteriormente, o tratamento principal era a intervenção cirúrgica (como a ressecção do músculo levantador). Com o surgimento do Upneeq, uma opção não cirúrgica foi adicionada.
As principais classificações da ptose são as seguintes.
- Aponeurótica (degenerativa): Estiramento e afinamento da aponeurose do levantador da pálpebra superior devido ao envelhecimento ou uso prolongado de lentes de contato. É a mais frequente.
- Neurogênica: Ptose causada por paralisia do nervo oculomotor (como aneurisma cerebral ou isquemia diabética) ou síndrome de Horner.
- Miogênica: Ptose causada por encefalopatia mitocondrial, como oftalmoplegia externa progressiva crônica.
- Miastenia gravis: Distúrbio da junção neuromuscular. Cerca de 70% dos sintomas iniciais da miastenia gravis são ptose.
- Pseudoptose: Ptose aparente devido à flacidez da pele, oftalmopatia tireoidiana ou paralisia do nervo facial.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”
Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”- Queda da pálpebra superior: Pode ocorrer em um ou ambos os olhos.
- Estreitamento do campo visual superior: Dificuldade para enxergar para cima, prejudicando atividades diárias.
- Tensão compensatória do músculo frontal: Tentativa de levantar as sobrancelhas, causando aumento de rugas na testa, cefaleia tensional ou dor ocular profunda.
- Impacto estético: A aparência da pálpebra caída pode incomodar.
Achados Clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)
Seção intitulada “Achados Clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)”- Redução do MRD1 (distância do reflexo corneano à margem palpebral 1): Distância do reflexo luminoso no centro da córnea até a margem da pálpebra superior. Normal é ≥3,5 mm.
- Avaliação da função do músculo levantador da pálpebra superior: Pressione a sobrancelha e peça ao paciente para olhar para cima, medindo a elevação da pálpebra. Se a função do levantador estiver preservada, sugere ptose aponeurótica.
- Desaparecimento ou irregularidade da linha do sulco palpebral: Indicador de estiramento aponeurótico.
- Presença ou ausência de anormalidades pupilares: Importante para excluir paralisia do nervo oculomotor. Se acompanhada de midríase ou anisocoria, suspeitar de causa neurogênica.
- Presença ou ausência de variação diurna: Se houver tendência a piorar à tarde, é importante excluir miastenia gravis.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”As principais causas de ptose palpebral adquirida são apresentadas a seguir.
- Degenerativa (aponeurótica): Estiramento e afinamento da aponeurose do elevador da pálpebra superior devido ao envelhecimento. Causa mais frequente.
- Uso prolongado de lentes de contato: Causa degeneração aponeurótica por estímulo mecânico.
- Neurogênica: Ptose por paralisia do nervo oculomotor (ex.: aneurisma cerebral, isquemia diabética). Início súbito pode indicar aneurisma cerebral, exigindo atendimento semi-urgente.
- Síndrome de Horner: Lesão da via eferente simpática causa três sinais principais: fissura palpebral estreita, miose moderada e diminuição da sudorese.
- Miogênica (CPEO): Oftalmoplegia externa progressiva crônica. Associada à encefalopatia mitocondrial.
- Miastenia gravis: Distúrbio da junção neuromuscular. Cerca de 70% dos sintomas iniciais são ptose, com variação diurna (piora à tarde).
Principais fatores de risco: envelhecimento, uso prolongado de lentes de contato, trauma, histórico de cirurgia (cirurgia palpebral ou cervical que pode induzir síndrome de Horner).
As causas da ptose são variadas. A mais comum é a ptose aponeurótica relacionada à idade, mas também pode ser causada por doenças que ameaçam a vida ou a função visual, como paralisia do nervo oculomotor, síndrome de Horner, miastenia gravis ou oftalmoplegia externa progressiva crônica. O tratamento difere conforme a causa, portanto o diagnóstico diferencial adequado é importante.
4. Diagnóstico e métodos de exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e métodos de exame”Anamnese
Seção intitulada “Anamnese”- Início dos sintomas (início súbito sugere aneurisma cerebral → resposta semi-emergencial)
- Histórico de uso de lentes de contato
- Presença de variação diurna (para excluir MG)
- Histórico de doenças sistêmicas, traumas e cirurgias
Medidas oftálmicas
Seção intitulada “Medidas oftálmicas”- Medição de MRD1: Medir a distância do reflexo corneano à borda da pálpebra superior. O normal é 3,5 mm ou mais.
- Teste de função do elevador: Com a sobrancelha pressionada, solicitar que o paciente olhe para cima e medir a elevação da pálpebra.
- LPFT (Teste de Campo Visual Periférico de Leicester): Avaliação quantitativa do campo visual superior por número de pontos. Também usado para avaliação de eficácia em ensaios clínicos.
Testes para Diagnóstico Diferencial
Seção intitulada “Testes para Diagnóstico Diferencial”- Teste do gelo: Aplicar bolsa de gelo na pálpebra superior por 2 minutos, positivo se melhora ≥2 mm (suspeita de MG). Sensibilidade 80-92%, especificidade 25-100%.
- Teste do Tensilon: Injetar 10 mg de cloreto de edrofônio (Antirex®) por via intravenosa em doses de 2,5 mg, observar melhora da ptose.
- Teste de olhar para cima com esforço: O paciente olha para cima por 1 minuto; se houver piora da ptose ou diplopia, suspeitar de MG.
- Anticorpo anti-receptor de acetilcolina (AChR): Cerca de 85% dos pacientes com MG generalizada são positivos, enquanto na forma ocular é inferior a 50%.
- Exames de imagem (TC/RM/ARM): Úteis para excluir paralisia do nervo oculomotor ou lesões orbitárias, e para detectar aneurismas cerebrais.
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”Colírio de oximetazolina 0,1% (Upneeq)
Seção intitulada “Colírio de oximetazolina 0,1% (Upneeq)”Posologia e modo de usar: 1 gota no olho afetado uma vez ao dia. Frasco descartável individual contendo cloridrato de oximetazolina 0,1% por mL. O efeito dura cerca de 8 horas após a instilação. É uma melhora temporária, não um tratamento curativo.
Excipientes: Cloreto de cálcio, ácido clorídrico, hipromelose, cloreto de magnésio, cloreto de potássio, acetato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, água.
Cuidados com lentes de contato: Remova as lentes de contato antes da instilação e aguarde pelo menos 15 minutos antes de recolocá-las. Quando usado concomitantemente com outros colírios, mantenha um intervalo de pelo menos 15 minutos entre as aplicações.
Resultados de ensaios clínicos
Seção intitulada “Resultados de ensaios clínicos”A eficácia do Upneeq foi demonstrada em dois ensaios clínicos randomizados de fase 3 (total de 304 pacientes, randomizados duplo-cegos controlados por placebo, proporção de fármaco ativo:placebo = 2:1). Os desfechos primários foram a variação no escore LPFT e a variação no MRD1.
A variação no escore LPFT de cada ensaio (diferença em relação ao placebo) é mostrada abaixo.
| Momento da avaliação | Ensaio 1 (Upneeq vs placebo) | Ensaio 2 (Upneeq vs placebo) |
|---|---|---|
| 6 horas após o dia 1 | +5,2 vs +1,5 (diferença 3,7) | +6,3 vs +2,1 (diferença 4,2) |
| 2 horas após o dia 14 | +6,4 vs +2,2 (diferença 4,2) | +7,7 vs +2,4 (diferença 5,3) |
Em todos os momentos de avaliação, o grupo Upneeq mostrou melhora estatisticamente significativa em comparação ao grupo placebo (p<0,01). O MRD1 também apresentou melhora significativa.
Tratamento Cirúrgico Convencional
Seção intitulada “Tratamento Cirúrgico Convencional”O tratamento cirúrgico é considerado a terapia definitiva para ptose aponeurótica.
- Avanço do tendão do elevador: Procedimento padrão para ptose aponeurótica. Realiza-se reparo e refixação da aponeurose.
- Ptose por paralisia do nervo oculomotor: Priorizar o tratamento da doença de base. Se não houver melhora em seis meses, considerar cirurgia.
- Ptose associada à síndrome de Horner: A miectomia do músculo de Müller pode ser uma opção. Isso está relacionado à natureza alfa-adrenérgica do músculo de Müller.
Após a instilação uma vez ao dia, o efeito dura cerca de 8 horas. É uma melhora temporária e não uma cura, portanto é necessária a instilação contínua. Os dados de segurança e eficácia para uso prolongado (mais de 6 semanas) estão fora do escopo dos ensaios clínicos e permanecem como um desafio futuro.
Remova as lentes de contato antes da instilação e aguarde pelo menos 15 minutos antes de recolocá-las. Quando usado em conjunto com outros colírios, o intervalo entre as administrações deve ser de pelo menos 15 minutos.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência”Mecanismo de Ação da Oximetazolina
Seção intitulada “Mecanismo de Ação da Oximetazolina”A oximetazolina é um agonista do receptor alfa-adrenérgico (agonista alfa). Ela se liga aos receptores alfa no músculo de Müller (Müller muscle) presente na pálpebra superior, promovendo a contração muscular e elevando a pálpebra.
Anatomia e Fisiologia do Músculo de Müller
Seção intitulada “Anatomia e Fisiologia do Músculo de Müller”O músculo de Müller é um músculo liso inervado pelo sistema nervoso simpático, localizado profundamente ao músculo levantador da pálpebra superior. Normalmente, contribui com cerca de 2 mm na elevação da pálpebra. Na síndrome de Horner, a via eferente simpática é danificada, reduzindo a função do músculo de Müller e causando estreitamento da fissura palpebral.
Fisiopatologia da Ptose Palpebral Adquirida (Aponerótica)
Seção intitulada “Fisiopatologia da Ptose Palpebral Adquirida (Aponerótica)”O estiramento e afinamento (fibrose) da aponeurose do músculo levantador da pálpebra superior reduzem a transmissão da força de elevação para o tarso. A tração cutânea pelos ramos aponeuróticos também diminui, levando ao desaparecimento ou irregularidade da linha palpebral. Como compensação, o músculo frontal se contrai, causando elevação das sobrancelhas, rugas na testa e cefaleia tensional.
Por que a Oximetazolina é Eficaz na Ptose Involucional
Seção intitulada “Por que a Oximetazolina é Eficaz na Ptose Involucional”Na ptose involucional, a aponeurose do levantador é principalmente afetada, mas a função do músculo de Müller frequentemente permanece preservada. A estimulação dos receptores alfa aumenta a contração do músculo de Müller, proporcionando um efeito de elevação compensatório. Isso se baseia no mesmo princípio da eficácia da ressecção do músculo de Müller na ptose associada à síndrome de Horner.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras”Os dados atualmente publicados baseiam-se principalmente em ensaios clínicos no momento da aprovação (até 14 dias). Os seguintes pontos são mencionados como desafios futuros.
- Aplicação em idosos: Não houve diferença significativa na segurança e eficácia entre idosos com 65 anos ou mais e adultos jovens.
- Segurança do uso a longo prazo: Os dados de segurança e eficácia para uso a longo prazo superior a 6 semanas estão fora do escopo dos ensaios clínicos, e as evidências são insuficientes.
- Aplicação em grupos específicos: Os dados de segurança em mulheres grávidas, lactantes e crianças menores de 13 anos não foram estabelecidos. Em experimentos animais, a oximetazolina foi detectada no leite de ratas lactantes.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”-
Slonim CB, Foster S, Jaros M, et al. Association of Oxymetazoline Hydrochloride, 0.1%, Solution Administration With Visual Field in Acquired Ptosis: A Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Ophthalmol. 2020;138(11):1168-1175. doi:10.1001/jamaophthalmol.2020.3812. PMID: 33001144
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Bacharach J, Wirta DL, Smyth-Medina R, et al. Rapid and Sustained Eyelid Elevation in Acquired Blepharoptosis with Oxymetazoline 0.1%: Randomized Phase 3 Trial Results. Clin Ophthalmol. 2021;15:2743-2751. doi:10.2147/OPTH.S306155. PMID: 34211263
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Wirta DL, Korenfeld MS, Foster S, et al. Safety of Once-Daily Oxymetazoline HCl Ophthalmic Solution, 0.1% in Patients with Acquired Blepharoptosis: Results from Four Randomized, Double-Masked Clinical Trials. Clin Ophthalmol. 2021;15:4035-4048. doi:10.2147/OPTH.S322326. PMID: 34675472
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Newland M, Eberly H, Ma C, Lighthall JG. The Use of Oxymetazoline 0.1% Ophthalmic Solution for Acquired Blepharoptosis: A Systematic Review. Laryngoscope. 2025;135(1):8-14. doi:10.1002/lary.31723. PMID: 39172003
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Taha M, Li Y, Morren J. Oxymetazoline Hydrochloride Eye-Drops as Treatment for Myasthenia Gravis-Related Ptosis: A Description of Two Cases. Cureus. 2023;15(3):e36351. doi:10.7759/cureus.36351. PMID: 37082493
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Sung J, Song A, Song M, Song J. Oxymetazoline hydrochloride ophthalmic solution, 0.1%, boosts the effects of botulinum toxin on blepharospasm: a case series. J Med Case Rep. 2022;16(1):299. doi:10.1186/s13256-022-03493-6. PMID: 35927744