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神经眼科

羟甲唑啉（Upneeq）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是羟甲唑啉（Upneeq）

Section titled “1. 什么是羟甲唑啉（Upneeq）”

盐酸羟甲唑啉0.1%滴眼液，商品名Upneeq（RVL Pharmaceuticals），于2020年获得美国FDA批准。它是首个获得FDA批准用于后天性眼睑下垂（acquired blepharoptosis）药物治疗的滴眼液。

适应症为后天性眼睑下垂，特别是退行性（年龄相关性）眼睑下垂（involutional ptosis）。成人眼睑下垂的患病率为4.7%至13.5%，且随年龄增长发病率升高。后天性眼睑下垂是由于衰老、外伤、肌肉功能不全等原因导致上眼睑逐渐下垂，影响视野和外观。

以往主要治疗方法是手术（如提肌前徙术等）。Upneeq的出现增加了非手术选择。

眼睑下垂的主要分类如下。

  • 腱膜性（退行性）：因年龄增长或长期佩戴隐形眼镜（CL）导致上眼睑提肌腱膜伸展、变薄。最为常见。
  • 神经源性：由动眼神经麻痹（如脑动脉瘤、糖尿病性缺血等）或Horner综合征引起的下垂。
  • 肌源性：由慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）等线粒体脑肌病引起的下垂。
  • 重症肌无力（MG）性：神经肌肉接头障碍。MG的首发症状中约70%为眼睑下垂。
  • 假性眼睑下垂：由皮肤松弛、甲状腺眼病、面神经麻痹等引起的表面性下垂。
Q 羟甲唑啉（Upneeq）对哪种眼睑下垂有效？
A

羟甲唑啉（Upneeq）被批准用于退行性（年龄相关性）眼睑下垂。对于Müller肌功能尚存的腱膜性下垂，可产生代偿性提升效果。神经源性或肌源性下垂为适应症外，使用前需鉴别病因。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”
羟甲唑啉治疗后上睑下垂改善
羟甲唑啉治疗后上睑下垂改善
Oxymetazoline hydrochloride ophthalmic solution, 0.1%, boosts the effects of botulinum toxin on blepharospasm: a case series. J Med Case Rep. 2022 Aug 5; 16:299. Figure 3. PMCID: PMC9354271. License: CC BY.
患者B使用盐酸羟甲唑啉滴眼液（0.1%）6个月后

自觉症状

Section titled “自觉症状”
  • 上眼睑下垂：可单眼或双眼发生。
  • 上方视野狭窄：上方视物困难，影响日常活动。
  • 代偿性额肌紧张：因试图抬眉，导致额头皱纹增多，或出现紧张性头痛、眼深部疼痛。
  • 对外观的影响：可能介意眼睑下垂的外观。

临床所见（医生通过检查确认的发现）

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  • MRD1（角膜反射-睑缘距离1）降低：从瞳孔中央的角膜反射光到上眼睑缘的距离。正常值为3.5mm以上。
  • 评估上眼睑提肌功能：按住眉毛，嘱患者向上注视，测量眼睑上举量。若提肌功能保留，提示腱膜性上睑下垂。
  • 重睑线（双眼皮）消失或不规则：是腱膜伸展的指标。
  • 瞳孔异常的有无：对排除动眼神经麻痹很重要。若伴有瞳孔散大或瞳孔不等大，则怀疑神经源性。
  • 日内波动的有无：若傍晚加重，对排除重症肌无力很重要。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

后天性上睑下垂的主要原因如下所示。

  • 退行性（腱膜性）：因年龄增长导致上睑提肌腱膜伸展、变薄。是最常见的原因。
  • 长期佩戴隐形眼镜：机械刺激引起腱膜变性。
  • 神经源性：动眼神经麻痹（如脑动脉瘤、糖尿病性缺血等）导致的上睑下垂。急性发作可能提示脑动脉瘤，需紧急处理。
  • Horner综合征：交感神经传出通路受损，表现为睑裂缩小、中度缩瞳、出汗减少三大主征。
  • 肌源性（CPEO）：慢性进行性眼外肌麻痹。与线粒体脑肌病相关。
  • 重症肌无力：神经肌肉接头障碍。约70%的首发症状为上睑下垂，其特征是日内波动（傍晚加重）。

主要风险因素：年龄增长、长期佩戴隐形眼镜、外伤、手术史（眼睑手术或颈部手术诱发Horner综合征）。

Q 所有眼睑下垂的原因都相同吗？
A

眼睑下垂的原因多种多样。最常见的是年龄相关的腱膜性下垂，但也可能由动眼神经麻痹、Horner综合征、重症肌无力、慢性进行性眼外肌麻痹等危及生命或视功能的疾病引起。由于病因不同治疗方法各异，因此进行恰当的鉴别诊断非常重要。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

问诊

Section titled “问诊”
  • 发病时间（急性发病可能为脑动脉瘤→需准紧急处理）
  • 隐形眼镜佩戴史
  • 是否有日内波动（排除重症肌无力）
  • 全身疾病、外伤史、手术史

眼科测量

Section titled “眼科测量”
  • MRD1测量：测量从角膜反射到上眼睑缘的距离。正常值为3.5mm以上。
  • 提肌功能检查：按住眉毛，嘱患者向上注视，测量眼睑上提量。
  • LPFT（莱斯特周边视野测试）：用点数定量评估上方视野。也用于临床试验中的有效性评价。

鉴别诊断的检查

Section titled “鉴别诊断的检查”
  • 冰试验：将冰袋敷在上眼睑2分钟，改善2mm以上为阳性（疑似MG）。敏感度8092%，特异度25100%。
  • 腾喜龙试验：静脉注射依酚氯铵（安替雷克斯®）10mg，每次2.5mg，观察眼睑下垂的改善情况。
  • 向上注视负荷试验：让患者向上注视1分钟，若眼睑下垂或复视加重，则怀疑MG。
  • 抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体：全身型MG约85%阳性，眼肌型低于50%。
  • 影像学检查（CT/MRI/MRA）：有助于排除动眼神经麻痹、眼眶病变及检测脑动脉瘤。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

羟甲唑啉0.1%滴眼液（Upneeq）

Section titled “羟甲唑啉0.1%滴眼液（Upneeq）”

用法用量：患眼每日1次，每次1滴。本品为每毫升含盐酸羟甲唑啉0.1%的一次性单剂量包装。药效可持续约8小时。此为暂时性改善，并非根治性治疗。

辅料：氯化钙、盐酸、羟丙甲纤维素、氯化镁、氯化钾、醋酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、水。

使用隐形眼镜时的注意事项：滴眼前需取出隐形眼镜，重新佩戴前至少间隔15分钟。与其他滴眼液合用时，给药间隔也需至少15分钟。

临床试验结果

Section titled “临床试验结果”

两项3期随机对照试验（共304例，随机双盲安慰剂对照，活性药物：安慰剂=2：1）验证了Upneeq的有效性。主要终点是LPFT评分变化量和MRD1变化量。

各试验的LPFT变化量（与安慰剂的差异）如下所示。

评估时间点试验1（Upneeq vs 安慰剂）试验2（Upneeq vs 安慰剂）
第1天6小时后+5.2 vs +1.5（差3.7）+6.3 vs +2.1（差4.2）
第14天2小时后+6.4 vs +2.2（差4.2）+7.7 vs +2.4（差5.3）

在所有评估时间点，Upneeq组相比安慰剂组均显示出统计学显著改善（p<0.01）。MRD1同样观察到显著改善。

传统手术治疗

Section titled “传统手术治疗”

手术治疗被视为腱膜性上睑下垂的根本性治疗方法。

  • 提肌腱膜前徙术：腱膜性上睑下垂的标准术式。进行腱膜的修复与再固定。
  • 动眼神经麻痹引起的上睑下垂：优先治疗原发病。若半年内无改善，则考虑手术。
  • Horner综合征伴发的上睑下垂：可选择Müller肌切除术。这与Müller肌为α肾上腺素能性质有关。
Q 羟甲唑啉的效果能持续多久？
A

每日滴眼1次，效果持续约8小时。此为暂时性改善，并非根治，因此需要持续滴眼。长期使用（超过6周）的安全性和有效性数据超出临床试验范围，仍有待进一步研究。

Q 佩戴隐形眼镜时也可以滴眼吗？
A

滴眼前需取下隐形眼镜，重新佩戴前需等待至少15分钟。与其他滴眼液联合使用时，给药间隔也需保持15分钟以上。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

羟甲唑啉的作用机制

Section titled “羟甲唑啉的作用机制”

羟甲唑啉是一种α肾上腺素受体激动剂（α激动剂）。它与上眼睑的米勒肌（Müller muscle）上的α受体结合，促进肌肉收缩，从而提升眼睑。

米勒肌的解剖与生理

Section titled “米勒肌的解剖与生理”

米勒肌是位于上睑提肌深层的交感神经支配的平滑肌。正常情况下，它有助于眼睑提升约2毫米。在霍纳综合征中，交感神经传出通路受损，导致米勒肌功能下降，引起睑裂狭窄。

后天性（腱膜性）眼睑下垂的病理

Section titled “后天性（腱膜性）眼睑下垂的病理”

上眼睑提肌腱膜的伸展和变薄（纤维化）导致睑板提拉力传递减弱。腱膜穿通支对皮肤的牵引力也下降，因此重睑线消失或变得不规则。作为代偿反应，额肌收缩，导致眉毛上抬、额头皱纹和紧张性头痛。

为什么羟甲唑啉对退行性下垂有效

Section titled “为什么羟甲唑啉对退行性下垂有效”

退行性下垂主要累及提肌腱膜，但米勒肌功能通常保留。α受体刺激增强米勒肌收缩，产生代偿性提拉效果。这与霍纳综合征伴下垂时米勒肌切除术有效的原理相同。

7. 最新研究与未来展望

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目前公开的数据主要基于获批时的临床试验（最长14天）。以下问题被列为未来的课题。

  • 老年人适用：65岁及以上老年人与年轻成人之间在安全性和有效性方面无显著差异。
  • 长期使用安全性：超过6周的长期使用安全性和有效性数据超出临床试验范围，证据不充分。
  • 特定人群适用：孕妇、哺乳期妇女及13岁以下儿童的安全性数据尚未确立。动物实验中，哺乳期大鼠的乳汁中检测到羟甲唑啉。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Slonim CB, Foster S, Jaros M, et al. Association of Oxymetazoline Hydrochloride, 0.1%, Solution Administration With Visual Field in Acquired Ptosis: A Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Ophthalmol. 2020;138(11):1168-1175. doi:10.1001/jamaophthalmol.2020.3812. PMID: 33001144

  2. Bacharach J, Wirta DL, Smyth-Medina R, et al. Rapid and Sustained Eyelid Elevation in Acquired Blepharoptosis with Oxymetazoline 0.1%: Randomized Phase 3 Trial Results. Clin Ophthalmol. 2021;15:2743-2751. doi:10.2147/OPTH.S306155. PMID: 34211263

  3. Wirta DL, Korenfeld MS, Foster S, et al. Safety of Once-Daily Oxymetazoline HCl Ophthalmic Solution, 0.1% in Patients with Acquired Blepharoptosis: Results from Four Randomized, Double-Masked Clinical Trials. Clin Ophthalmol. 2021;15:4035-4048. doi:10.2147/OPTH.S322326. PMID: 34675472

  4. Newland M, Eberly H, Ma C, Lighthall JG. The Use of Oxymetazoline 0.1% Ophthalmic Solution for Acquired Blepharoptosis: A Systematic Review. Laryngoscope. 2025;135(1):8-14. doi:10.1002/lary.31723. PMID: 39172003

  5. Taha M, Li Y, Morren J. Oxymetazoline Hydrochloride Eye-Drops as Treatment for Myasthenia Gravis-Related Ptosis: A Description of Two Cases. Cureus. 2023;15(3):e36351. doi:10.7759/cureus.36351. PMID: 37082493

  6. Sung J, Song A, Song M, Song J. Oxymetazoline hydrochloride ophthalmic solution, 0.1%, boosts the effects of botulinum toxin on blepharospasm: a case series. J Med Case Rep. 2022;16(1):299. doi:10.1186/s13256-022-03493-6. PMID: 35927744

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