Ossimetazolina (Upneeq)
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è l’ossimetazolina (Upneeq)?
Sezione intitolata “1. Cos’è l’ossimetazolina (Upneeq)?”Il collirio a base di ossimetazolina cloridrato 0,1%, con il nome commerciale Upneeq (RVL Pharmaceuticals), è stato approvato dalla FDA statunitense nel 2020. È il primo collirio approvato dalla FDA per la terapia farmacologica della blefaroptosi acquisita.
Indicazione è la blefaroptosi acquisita, in particolare la ptosi involutiva (legata all’età). La prevalenza della ptosi negli adulti è del 4,7–13,5%, aumentando con l’età. La blefaroptosi acquisita è un abbassamento progressivo della palpebra superiore dovuto a invecchiamento, trauma o disfunzione muscolare, che influisce sia sul campo visivo che sull’estetica.
In precedenza, il trattamento principale era chirurgico (avanzamento del muscolo elevatore, ecc.). L’avvento di Upneeq ha aggiunto un’opzione non chirurgica.
Le principali classificazioni della ptosi sono le seguenti.
- Aponeurotica (degenerativa) : stiramento e assottigliamento dell’aponeurosi del muscolo elevatore della palpebra superiore dovuti all’invecchiamento o all’uso prolungato di lenti a contatto (LC). La più frequente.
- Neurogena : ptosi dovuta a paralisi del nervo oculomotore (aneurisma cerebrale, ischemia diabetica, ecc.) o sindrome di Horner.
- Miogena : ptosi dovuta a encefalomiopatia mitocondriale come l’oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO).
- Miastenica : disturbo della giunzione neuromuscolare. Circa il 70% dei primi sintomi della miastenia gravis (MG) è la ptosi.
- Pseudoptosi : ptosi apparente dovuta a lassità cutanea, oftalmopatia tiroidea, paralisi del nervo facciale, ecc.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”
Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”- Abbassamento della palpebra superiore: può verificarsi in un occhio o in entrambi.
- Restringimento del campo visivo superiore: la visione verso l’alto diventa difficile, interferendo con le attività quotidiane.
- Tensione compensatoria del muscolo frontale: nel tentativo di sollevare le sopracciglia, possono aumentare le rughe sulla fronte e comparire cefalee tensionali o dolore oculare profondo.
- Impatto estetico: l’aspetto della palpebra cadente può essere fastidioso.
Reperti clinici (reperti rilevati dal medico durante la visita)
Sezione intitolata “Reperti clinici (reperti rilevati dal medico durante la visita)”- Riduzione della MRD1 (distanza tra riflesso corneale e margine palpebrale 1): distanza dal riflesso corneale centrale della pupilla al margine palpebrale superiore. Il valore normale è ≥ 3,5 mm.
- Valutazione della funzione del muscolo elevatore della palpebra superiore: bloccare il sopracciglio e chiedere di guardare verso l’alto, misurare la quantità di sollevamento della palpebra. Se la funzione dell’elevatore è preservata, ciò suggerisce una ptosi aponeurotica.
- Scomparsa o irregolarità della piega palpebrale: indicatore di stiramento dell’aponeurosi.
- Presenza di anomalie pupillari: importante per escludere una paralisi del nervo oculomotore. In caso di midriasi o anisocoria, sospettare una causa neurogena.
- Variazioni diurne: un peggioramento serale è importante per escludere la miastenia grave.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Le principali cause di ptosi acquisita sono elencate di seguito.
- Degenerativo (aponeurotico) : stiramento e assottigliamento dell’aponeurosi del muscolo elevatore della palpebra superiore dovuto all’invecchiamento. La causa più frequente.
- Uso prolungato di lenti a contatto : provoca degenerazione aponeurotica per irritazione meccanica.
- Neurogeno : ptosi da paralisi del nervo oculomotore (aneurisma cerebrale, ischemia diabetica, ecc.). Un esordio improvviso può indicare un aneurisma cerebrale e richiede un trattamento semi-urgente.
- Sindrome di Horner : lesione della via efferente simpatica che causa una triade: restringimento della rima palpebrale, miosi moderata e ridotta sudorazione.
- Miogeno (CPEO) : oftalmoplegia esterna progressiva cronica. Associata a encefalomiopatia mitocondriale.
- Miastenia gravis : disturbo della giunzione neuromuscolare. Circa il 70% dei sintomi iniziali è la ptosi, con caratteristica variazione diurna (peggioramento serale).
Principali fattori di rischio: invecchiamento, uso prolungato di lenti a contatto, traumi, precedenti chirurgici (chirurgia palpebrale o cervicale che induce la sindrome di Horner).
Le cause della ptosi palpebrale sono varie. La più comune è la ptosi aponeurotica legata all’età, ma possono esserne causa anche malattie che mettono a rischio la vita o la funzione visiva, come paralisi del nervo oculomotore, sindrome di Horner, miastenia grave, oftalmoplegia esterna progressiva cronica. Il trattamento varia a seconda della causa, quindi è importante una corretta diagnosi differenziale.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Anamnesi
Sezione intitolata “Anamnesi”- Tempo di insorgenza (insorgenza improvvisa suggerisce aneurisma cerebrale → gestione semi-urgente)
- Storia di utilizzo di lenti a contatto
- Variazioni diurne (per escludere miastenia gravis)
- Storia di malattie sistemiche, traumi, interventi chirurgici
Misure oftalmologiche
Sezione intitolata “Misure oftalmologiche”- Misurazione MRD1 : misurare la distanza dal riflesso corneale al margine della palpebra superiore. Il valore normale è ≥ 3,5 mm.
- Test della funzione del muscolo elevatore: premendo il sopracciglio, far guardare verso l’alto e misurare l’elevazione della palpebra.
- LPFT (test del campo visivo periferico di Leicester) : valuta quantitativamente il campo visivo superiore in punti. È stato utilizzato anche per la valutazione dell’efficacia negli studi clinici.
Esami per la diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Esami per la diagnosi differenziale”- Test del ghiaccio : Applicare un impacco di ghiaccio sulla palpebra superiore per 2 minuti; un miglioramento di 2 mm o più è positivo (sospetto MG). Sensibilità 80-92%, specificità 25-100%.
- Test del Tensilon: Somministrare 10 mg di edrofonio cloruro (Antilrex®) per via endovenosa in dosi da 2,5 mg e osservare il miglioramento della ptosi palpebrale.
- Test di affaticamento dello sguardo verso l’alto : far guardare verso l’alto per 1 minuto; se ptosi o diplopia peggiorano, sospettare MG.
- Anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR) : circa l’85% delle MG generalizzate è positivo, meno del 50% nella forma oculare.
- Imaging (TC/RM/ARM) : utile per escludere paralisi del nervo oculomotore, patologia orbitaria o rilevare aneurismi cerebrali.
5. Terapia standard
Sezione intitolata “5. Terapia standard”Collirio di ossimetazolina 0,1% (Upneeq)
Sezione intitolata “Collirio di ossimetazolina 0,1% (Upneeq)”Posologia : 1 goccia nell’occhio affetto una volta al giorno. Flaconcino monouso contenente ossimetazolina cloridrato 0,1% per mL. L’effetto dura circa 8 ore dopo l’instillazione. Miglioramento temporaneo, non una terapia curativa.
Eccipienti : calcio cloruro, acido cloridrico, ipromellosa, magnesio cloruro, potassio cloruro, sodio acetato, sodio cloruro, sodio citrato, acqua.
Precauzioni per l’uso con lenti a contatto : rimuovere le lenti prima dell’instillazione e attendere almeno 15 minuti prima di riapplicarle. In caso di uso concomitante con altri colliri, mantenere un intervallo di almeno 15 minuti tra le somministrazioni.
Risultati degli studi clinici
Sezione intitolata “Risultati degli studi clinici”Due studi clinici randomizzati di fase 3 (304 pazienti totali, randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, farmaco attivo : placebo = 2:1) hanno verificato l’efficacia di Upneeq. Gli endpoint primari erano la variazione del punteggio LPFT e la variazione del MRD1.
Le variazioni del LPFT (differenza rispetto al placebo) in ciascuno studio sono mostrate di seguito.
| Momento della valutazione | Studio 1 (Upneeq vs placebo) | Studio 2 (Upneeq vs placebo) |
|---|---|---|
| 6 ore dopo il giorno 1 | +5,2 vs +1,5 (differenza 3,7) | +6,3 vs +2,1 (differenza 4,2) |
| 2 ore dopo il giorno 14 | +6,4 vs +2,2 (differenza 4,2) | +7,7 vs +2,4 (differenza 5,3) |
In tutti i momenti di valutazione, il gruppo Upneeq ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo placebo (p<0,01). Anche il MRD1 ha mostrato un miglioramento significativo simile.
Trattamento chirurgico convenzionale
Sezione intitolata “Trattamento chirurgico convenzionale”Il trattamento chirurgico è considerato la terapia di base per la ptosi aponeurotica.
- Avanzamento dell’aponeurosi del muscolo elevatore : procedura standard per la ptosi aponeurotica. Riparazione e rifissazione dell’aponeurosi.
- Ptosi da paralisi del nervo oculomotore : il trattamento della malattia di base è prioritario. Se non si riscontra miglioramento dopo sei mesi, considerare l’intervento chirurgico.
- Ptosi associata alla sindrome di Horner : la resezione del muscolo di Müller può essere un’opzione. Ciò è correlato al fatto che il muscolo di Müller è alfa-adrenergico.
Dopo una singola instillazione al giorno, l’effetto dura circa 8 ore. Si tratta di un miglioramento temporaneo e non di una cura, pertanto è necessaria un’instillazione continua. I dati di sicurezza ed efficacia per l’uso a lungo termine (oltre 6 settimane) sono al di fuori degli studi clinici e rimangono una sfida futura.
Rimuovere le lenti a contatto prima dell’instillazione e attendere almeno 15 minuti prima di riapplicarle. In caso di uso concomitante con altri colliri, mantenere un intervallo di almeno 15 minuti tra le somministrazioni.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato”Meccanismo d’azione dell’ossimetazolina
Sezione intitolata “Meccanismo d’azione dell’ossimetazolina”L’ossimetazolina è un agonista dei recettori alfa-adrenergici (alfa-agonista). Si lega ai recettori alfa del muscolo di Müller situato nella palpebra superiore, promuovendo la contrazione muscolare e sollevando la palpebra.
Anatomia e fisiologia del muscolo di Müller
Sezione intitolata “Anatomia e fisiologia del muscolo di Müller”Il muscolo di Müller è un muscolo liscio a innervazione simpatica situato in profondità nel muscolo elevatore della palpebra superiore. Normalmente contribuisce al sollevamento della palpebra di circa 2 mm. Nella sindrome di Horner, la via efferente simpatica è danneggiata, con conseguente riduzione della funzione del muscolo di Müller e restringimento della rima palpebrale.
Fisiopatologia della ptosi acquisita (aponeurotica)
Sezione intitolata “Fisiopatologia della ptosi acquisita (aponeurotica)”Lo stiramento e l’assottigliamento (fibrosi) dell’aponeurosi del muscolo elevatore della palpebra superiore riducono la trasmissione della forza di sollevamento al tarso. Anche la trazione cutanea da parte dei rami perforanti dell’aponeurosi diminuisce, causando la scomparsa o l’irregolarità della piega palpebrale. Come compenso, il muscolo frontale si contrae, provocando innalzamento delle sopracciglia, rughe sulla fronte e cefalea tensiva.
Perché l’ossimetazolina è efficace nella ptosi involutiva?
Sezione intitolata “Perché l’ossimetazolina è efficace nella ptosi involutiva?”Nella ptosi involutiva, l’aponeurosi dell’elevatore è principalmente danneggiata, ma la funzione del muscolo di Müller è spesso preservata. Il potenziamento della contrazione del muscolo di Müller tramite stimolazione dei recettori alfa produce un effetto di sollevamento compensatorio. Ciò si basa sullo stesso principio per cui la resezione del muscolo di Müller è efficace nella ptosi associata alla sindrome di Horner.
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”I dati attualmente pubblicati si basano principalmente su studi clinici (fino a 14 giorni) al momento dell’approvazione. I seguenti punti sono citati come sfide future.
- Applicazione negli anziani: Non sono state riscontrate differenze significative in termini di sicurezza ed efficacia tra gli anziani di età pari o superiore a 65 anni e i giovani adulti.
- Sicurezza dell’uso a lungo termine: I dati di sicurezza ed efficacia per un uso a lungo termine superiore a 6 settimane sono al di fuori dell’ambito degli studi clinici e le evidenze sono insufficienti.
- Applicazione in popolazioni specifiche: I dati di sicurezza in donne in gravidanza, donne che allattano e bambini di età inferiore a 13 anni non sono stabiliti. Negli studi sugli animali, l’ossimetazolina è stata rilevata nel latte di ratti in allattamento.
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”-
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Bacharach J, Wirta DL, Smyth-Medina R, et al. Rapid and Sustained Eyelid Elevation in Acquired Blepharoptosis with Oxymetazoline 0.1%: Randomized Phase 3 Trial Results. Clin Ophthalmol. 2021;15:2743-2751. doi:10.2147/OPTH.S306155. PMID: 34211263
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Wirta DL, Korenfeld MS, Foster S, et al. Safety of Once-Daily Oxymetazoline HCl Ophthalmic Solution, 0.1% in Patients with Acquired Blepharoptosis: Results from Four Randomized, Double-Masked Clinical Trials. Clin Ophthalmol. 2021;15:4035-4048. doi:10.2147/OPTH.S322326. PMID: 34675472
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Newland M, Eberly H, Ma C, Lighthall JG. The Use of Oxymetazoline 0.1% Ophthalmic Solution for Acquired Blepharoptosis: A Systematic Review. Laryngoscope. 2025;135(1):8-14. doi:10.1002/lary.31723. PMID: 39172003
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Taha M, Li Y, Morren J. Oxymetazoline Hydrochloride Eye-Drops as Treatment for Myasthenia Gravis-Related Ptosis: A Description of Two Cases. Cureus. 2023;15(3):e36351. doi:10.7759/cureus.36351. PMID: 37082493
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Sung J, Song A, Song M, Song J. Oxymetazoline hydrochloride ophthalmic solution, 0.1%, boosts the effects of botulinum toxin on blepharospasm: a case series. J Med Case Rep. 2022;16(1):299. doi:10.1186/s13256-022-03493-6. PMID: 35927744