La gestione del glaucoma durante la gravidanza e il postpartum è una sfida clinica speciale che richiede di conciliare la protezione della funzione visiva materna e l’evitamento dei rischi farmacologici per il feto e il neonato1). Sebbene il glaucoma sia generalmente più comune dopo i 40 anni, esistono donne in età fertile con glaucoma congenito, anomalie del segmento anteriore, uveite o glaucoma secondario a diabete1).
I principi di base della gestione sono i seguenti3)7):
La pressione intraoculare (PIO) tende a diminuire durante la gravidanza1). La PIO media nel primo trimestre è circa 2 mmHg più alta rispetto al terzo trimestre1). I meccanismi proposti per la riduzione della PIO includono un miglioramento del deflusso dell’umore acqueo dovuto all’aumento di progesterone e relaxina, una diminuzione della pressione venosa episclerale secondaria alla riduzione della pressione venosa degli arti superiori e l’acidosi metabolica gravidica1).
Tuttavia, in uno studio su 15 donne con glaucoma preesistente, il 57% non ha mostrato né aumento della PIO né progressione del campo visivo, mentre il 18% ha mostrato un deficit progressivo del campo visivo e un altro 18% un aumento della PIO senza progressione del campo visivo (aumento medio di 10 mmHg)1). Durante la gravidanza, si raccomanda un monitoraggio almeno una volta per trimestre1).
La pressione intraoculare tende a diminuire naturalmente durante la gravidanza1). Ciò è dovuto in parte al miglioramento del deflusso dell’umore acqueo da parte di progesterone e relaxina. Tuttavia, circa il 18% delle pazienti con glaucoma presenta un aumento della PIO durante la gravidanza, che può richiedere un trattamento aggiuntivo1). Pertanto, è importante un monitoraggio regolare ogni trimestre.
La sicurezza dei farmaci per il glaucoma durante la gravidanza è stata classificata in base alle categorie di rischio fetale della FDA (da A a X)4)5)7).
| Categoria | Definizione |
|---|---|
| A | Nessun rischio fetale dimostrato in donne in gravidanza |
| B | Nessun rischio negli animali o sicuro nell’uomo |
| C | Dannoso negli animali ma nessuno studio umano |
La categoria D indica rischio per il feto umano, X è controindicato 4). Non esiste alcun farmaco per il glaucoma di categoria A 1). Nel 2015 la FDA ha abolito la classificazione ABCDX e l’ha sostituita con una descrizione individuale 4)5). Pertanto, gli inibitori della Rho-chinasi non hanno ricevuto una categoria 4)5).
Beta-bloccanti
Categoria FDA : C1)4)
Rischio in gravidanza : Attraversa la placenta causando bradicardia e aritmie fetali 1)3)
Allattamento : Segnalate concentrazioni nel latte materno fino a 6 volte quelle plasmatiche 7). È necessario il monitoraggio cardiorespiratorio del neonato 1)
Posizione : Lunga esperienza d’uso e considerato relativamente sicuro 3)6). L’occlusione puntuale può ridurre l’assorbimento sistemico di circa il 40% 1)
Brimonidina (agonista α2)
Categoria FDA : B1)4)7)
Rischio in gravidanza : Nessun effetto significativo negli studi animali 1)
Rischio neonatale : Attraversa la barriera ematoencefalica, causando depressione del SNC e apnea 1)3)
Posizione : Può essere usato nel primo e secondo trimestre, ma deve essere sospeso prima del parto e durante l’allattamento 1)3)6)
Analoghi delle prostaglandine : Categoria FDA C 1)4). Negli studi animali sono stati riportati alti tassi di aborto 3). Stimolano le contrazioni uterine e comportano un rischio di parto pretermine, ma non è noto se questo effetto si verifichi alle basse concentrazioni sistemiche dopo instillazione oculare 1). In 11 donne in gravidanza esposte al latanoprost non sono state osservate anomalie congenite 4)5). In gravidanza vengono generalmente evitati, ma durante l’allattamento sono considerati utilizzabili 3)6).
Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI) : Sia le formulazioni topiche che quelle sistemiche sono di categoria C della FDA 1)4). Studi sugli animali hanno riportato malformazioni vertebrali con dorzolamide e anomalie degli arti anteriori con alte dosi di acetazolamide orale 1)6). Il rischio teratogeno è più elevato nel primo trimestre 3)6). Durante l’allattamento, l’American Academy of Pediatrics (AAP) ne approva l’uso 4)5)6).
Inibitori della Rho chinasi (netarsudil) : Non classificato dalla FDA 4)5). Studi sugli animali non hanno mostrato una chiara teratogenicità, ma i dati clinici sono insufficienti e l’uso in gravidanza non è raccomandato 1)3). A causa della bassissima esposizione sistemica del netarsudil, un effetto sul lattante è improbabile, ma i dati pertinenti sono insufficienti 3).
In Giappone, il tasso di anomalie congenite alla nascita è dell’1,7-2,0% e solo il 2-3% dei fattori esterni è attribuibile ai farmaci 7). Un recente ampio studio su database giapponese non ha mostrato associazione tra l’uso di colliri per glaucoma all’inizio della gravidanza ed eventi avversi neonatali 7).
Non esiste un trattamento per il glaucoma con sicurezza completamente stabilita 3)7). La brimonidina (categoria B della FDA) può essere utilizzata nel primo e secondo trimestre, ma è controindicata prima del parto e durante l’allattamento a causa del rischio di apnea neonatale 1)3). I beta-bloccanti sono considerati relativamente sicuri grazie alla lunga esperienza d’uso, ed è desiderabile combinarli con l’occlusione dei punti lacrimali per ridurre l’assorbimento sistemico 3)6). Se necessario, utilizzare la dose minima efficace, ed è indispensabile la collaborazione con l’ostetrico e il neonatologo.
I farmaci che possono essere utilizzati in sicurezza differiscono a seconda del periodo di gravidanza 1).
| Farmaco | Primo trimestre | Secondo trimestre | Allattamento |
|---|---|---|---|
| Brimonidina | Prima scelta | Sospendere nella seconda metà | Controindicato |
| Beta-bloccanti | Prima o seconda scelta | Può essere continuato | Utilizzabile |
| Analoghi delle prostaglandine | Terza scelta | Seconda scelta | Prima scelta |
Gli inibitori topici dell’anidrasi carbonica (CAI) sono utilizzabili come terza scelta nel primo trimestre e come seconda scelta dal secondo trimestre in poi, ma in combinazione con l’occlusione dei punti lacrimali 1). I CAI sistemici sono usati solo per brevi periodi in caso di aumento acuto della pressione intraoculare 1).
Il trattamento laser è un’alternativa sicura durante la gravidanza1)4).
Tuttavia, nei pazienti giovani l’efficacia della trabeculoplastica tende ad essere inferiore, e le varianti di glaucoma congenito o il glaucoma giovanile ad angolo aperto sono spesso resistenti al trattamento1).
Se il controllo della pressione intraoculare con farmaci e laser è insufficiente, si considera l’intervento chirurgico1)2).
Principi della chirurgia
Periodo ottimale : il secondo trimestre offre il miglior equilibrio dei potenziali rischi per madre e bambino1).
Farmaci controindicati : mitomicina C (MMC) e 5-FU (categoria X FDA)1).
Anestesia : si raccomanda l’anestesia locale (lidocaina). La bupivacaina è stata associata a bradicardia fetale1).
Posizione : a partire dal secondo trimestre, la posizione supina comporta il rischio di compressione dei grandi vasi; considerare la posizione sul fianco sinistro1).
Scelta della tecnica chirurgica
Trabeculectomia : può essere eseguita senza antimetaboliti, con materiali ausiliari non farmacologici come matrici di collagene1).
Chirurgia di shunt tubulare : è stato riportato l’uso di dispositivi come Ahmed o Baerveldt1).
Chirurgia del glaucoma mini-invasiva (MIGS): può essere eseguita in anestesia locale, con piccola incisione e breve durata dell’intervento, con potenziale riduzione del rischio1)
Pol e coll. hanno riportato il caso di una primigravida di 36 anni (10 settimane di gestazione) con glaucoma acuto ad angolo chiuso (PIO 40 mmHg). L’iridotomia laser YAG e i farmaci antiglaucoma non hanno controllato la pressione intraoculare, ed è stata eseguita una trabeculectomia bilaterale. La pressione postoperatoria si è normalizzata, non sono state riscontrate anomalie strutturali fetali e un bambino sano è nato a termine2).
Possibile, ma il primo trimestre dovrebbe essere evitato a causa del rischio di teratogenicità e aborto spontaneo1). Se è necessario un intervento chirurgico, il secondo trimestre è considerato il più sicuro. Gli antimetaboliti come la mitomicina C e il 5-FU sono controindicati (categoria X FDA)1); vengono utilizzati materiali alternativi come la matrice di collagene. Si raccomanda l’anestesia locale con lidocaina1). Negli ultimi anni, la chirurgia mini-invasiva del glaucoma è stata riportata come una nuova opzione1).
I farmaci correlati alla prostaglandina F2α si legano al recettore della prostaglandina F2, stimolando l’azione luteolitica e il rilascio di ossitocina1). In modelli di roditori, latanoprost, travoprost e bimatoprost hanno mostrato attività contrattile sull’utero non gravido1). Il travoprost ha mostrato teratogenicità a un’esposizione endovenosa 250 volte superiore alla dose oftalmica massima raccomandata nell’uomo1). L’uso orale o vaginale di misoprostolo, un induttore di aborto, è associato a un rischio di sindrome di Möbius e difetti trasversali degli arti, ma non è noto se questi si verifichino con le basse concentrazioni sistemiche delle prostaglandine oftalmiche1).
Il timololo attraversa la barriera placentare1). Sono state riportate concentrazioni plasmatiche di timololo fino a 34 ng/ml in neonati di 3 settimane (3,5 ng/ml in bambini di 5 anni)1). Gli effetti neonatali riportati includono bradicardia, aritmia e depressione respiratoria3)6). È stato riportato che i beta-bloccanti nel latte materno sono concentrati fino a 6 volte rispetto alle concentrazioni plasmatiche, ma l’impatto clinico sui neonati è in gran parte sconosciuto7).
La somministrazione orale di acetazolamide ad alte dosi causa anomalie degli arti anteriori nei roditori1)6). Nell’uomo, è stato riportato un caso di teratoma sacrococcigeo in un neonato1). Con il dorzolamide topico, sono state osservate malformazioni vertebrali nei conigli, ma con il brinzolamide non sono state riscontrate malformazioni d’organo nemmeno a 375 volte la dose oftalmica umana1). D’altra parte, in 12 casi di uso di acetazolamide orale per l’ipertensione endocranica idiopatica, non sono stati riportati effetti avversi sul feto1).
Il benzalconio cloruro (BAK) è presente nei colliri per glaucoma allo 0,004–0,02%1). Studi sugli animali hanno confermato una tossicità fetale dose-dipendente, con lievi difetti dello sterno osservati dopo una singola dose di 100–200 mg/kg1). Sebbene la concentrazione di BAK nei preparati oftalmici sia estremamente bassa rispetto agli studi sugli animali, si raccomanda la scelta di preparati senza conservanti1).
Fattori ormonali sono coinvolti nella riduzione della pressione intraoculare durante la gravidanza1). L’aumento di progesterone e relaxina aumenta la velocità di deflusso dell’umore acqueo1). Inoltre, la diminuzione della pressione venosa episclerale dovuta alla ridotta resistenza vascolare periferica e l’acidosi metabolica contribuiscono anch’esse alla riduzione della pressione intraoculare1). Durante il parto, la manovra di Valsalva aumenta transitoriamente la pressione intraoculare, ma entro 72 ore dal parto ritorna al valore pre-parto1).
La revisione di Kumari et al. riporta un caso di impianto sequenziale bilaterale di XEN Gel Stent (senza antimetaboliti) durante la gravidanza, con una buona riduzione della pressione intraoculare1). La chirurgia mini-invasiva del glaucoma è rapida, preserva la congiuntiva ed è vantaggiosa in caso di necessità di un intervento aggiuntivo dopo il parto1).
Viene presentata anche una serie di casi di donne in gravidanza con glaucoma giovanile ad angolo aperto (JOAG) sottoposte a trabeculectomia orfana o shunt tubulare Ahmed/Baerveldt in entrambi gli occhi nel secondo trimestre, con buoni risultati1).
L’analisi del propensity score di Hashimoto et al. utilizzando un ampio database giapponese non ha mostrato alcuna associazione tra l’uso di colliri per glaucoma all’inizio della gravidanza e l’insorgenza di eventi avversi neonatali7). Tuttavia, a causa dei limiti nel numero di casi, l’analisi dei sottogruppi è difficile e sono necessarie ulteriori ricerche sulla sicurezza dei singoli farmaci.
Per quanto riguarda la gestione del glaucoma durante la gravidanza, è difficile condurre studi randomizzati controllati a causa di vincoli etici1). In futuro, si prevedono progressi nelle seguenti direzioni.
