Il glaucoma è una malattia caratterizzata da alterazioni tipiche del nervo ottico e del campo visivo, per la quale ci si aspetta un miglioramento o un rallentamento del danno al nervo ottico mediante la riduzione della pressione intraoculare2). La pressione intraoculare è il fattore più fortemente associato all’insorgenza e alla progressione del glaucoma, e l’unico fattore di rischio modificabile1)2).
I cannabinoidi sono un termine generico per i composti derivati dalla pianta di cannabis (Cannabis sativa). Dal 1971, quando Hepler e Frank riportarono che il fumo di cannabis riduceva la pressione intraoculare di circa il 25% in soggetti sani, è stata studiata la possibilità di applicazione nel trattamento del glaucoma1).
Esistono tre tipi di cannabinoidi: i cannabinoidi vegetali (Δ9-THC, CBD, ecc.), i cannabinoidi sintetici (WIN55212-2, nabilone, ecc.) e i cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi)1). Essi agiscono sui recettori del sistema endocannabinoide (ECS) ampiamente distribuiti nell’occhio, influenzando la dinamica dell’umore acqueo e la sopravvivenza delle cellule gangliari retiniche1).
Tuttavia, a causa della breve durata d’azione, degli effetti collaterali sistemici, dei vincoli della via di somministrazione e della mancanza di evidenze cliniche, i cannabinoidi non sono considerati un trattamento standard nella pratica attuale del glaucoma1)3)4).
QLa cannabis è efficace per il glaucoma?
A
Il Δ9-THC, il principale componente della cannabis, abbassa temporaneamente la pressione intraoculare, ma l’effetto dura solo 3-4 ore, richiedendo 6-8 somministrazioni al giorno per un controllo della pressione nelle 24 ore1). A causa degli effetti collaterali sistemici (tachicardia, ipotensione, effetti psicotropi) e dei problemi di tolleranza, l’American Glaucoma Society, la Canadian Ophthalmological Society e l’American Academy of Ophthalmology non raccomandano l’uso della cannabis per il trattamento del glaucoma. I colliri esistenti e i trattamenti laser sono più efficaci e sicuri.
L’ECS è distribuito in tutti i tessuti oculari, inclusi cornea, congiuntiva, corpo ciliare, trabecolato, canale di Schlemm e retina1). I principali endocannabinoidi sono l’etanoloamide dell’acido arachidonico (anandamide; AEA) e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG)1).
Enzimi di sintesi: La diacilglicerolo lipasi (DGL) α/β e la NAPE-PLD sintetizzano gli endocannabinoidi1)
Enzimi di degradazione: L’ammide idrolasi degli acidi grassi (FAAH) e la monoacilglicerolo lipasi (MAGL) sono responsabili della degradazione principale. Anche la cicloossigenasi-2 (COX-2) partecipa alla degradazione1)
Negli occhi glaucomatosi, le concentrazioni di 2-AG e palmitoiletanolamide (PEA) nel corpo ciliare sono ridotte, suggerendo che l’ECS è coinvolto nella regolazione della pressione intraoculare1).
Riduzione della pressione intraoculare e neuroprotezione
CB2
Cornea, trabecolato, retina
Antinfiammatorio, neuroprotettivo
GPR18/55
Trabecolato, corpo ciliare, retina
Regolazione della pressione intraoculare
Recettore CB1 : Ampiamente distribuito nel sistema nervoso centrale, è il recettore principale che media gli effetti psicoattivi. All’interno dell’occhio, è presente nell’epitelio ciliare, nel muscolo ciliare, nel trabecolato, nel canale di Schlemm e nella retina1). Il Δ9-THC agisce come agonista parziale1)
Recettore CB2 : Presente principalmente nei tessuti periferici del sistema immunitario, regola il rilascio di citochine1). Media effetti antinfiammatori, anti-apoptotici e neuroprotettivi e, a differenza del CB1, non provoca effetti psicoattivi1). Si ritiene che il recettore CB2 non sia coinvolto nella riduzione della pressione intraoculare1)
Recettori non classici : Sono stati identificati GPR18, GPR55, GPR119, canali TRPV1-4, PPAR-γ, ecc.1). In particolare, TRPV4 svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione intraoculare a livello del trabecolato1)
Meccanismo di riduzione della pressione intraoculare
I cannabinoidi riducono la pressione intraoculare attraverso le seguenti vie1).
Riduzione della produzione di umore acqueo : Inibizione della secrezione dall’epitelio ciliare tramite il recettore CB1
Aumento del deflusso trabecolare : Dilatazione del canale di Schlemm, rimodellamento della matrice extracellulare
Promozione del deflusso uveosclerale : Induzione della contrazione del muscolo ciliare
Via della COX-2 : AEA e Δ9-THC inducono la COX-2, promuovendo la produzione di prostamidi e metalloproteinasi della matrice1). L’azione dei prostamidi è simile a quella del bimatoprost1)
Il CBD agisce come modulatore allosterico negativo del recettore CB1, riducendo la potenza e l’efficacia del Δ9-THC 1). Pertanto, le varietà di cannabis con un alto rapporto CBD:THC possono paradossalmente aumentare la pressione intraoculare.
Lindner et al. (2023) hanno condotto una revisione completa degli studi clinici sull’effetto ipotensivo oculare dei cannabinoidi, osservando che il Δ9-THC per via sistemica riduce transitoriamente la pressione intraoculare, ma richiede 6-8 somministrazioni al giorno per un effetto terapeutico di 3-4 ore, esponendo i pazienti al rischio di dipendenza 1).
Via orale : Biodisponibilità 10–20% (elevato metabolismo di primo passaggio). Sono state studiate dosi di Δ9-THC da 5 a 80 mg, con una riduzione dose-dipendente della pressione intraoculare1). Anche i cannabinoidi sintetici (nabilone, dronabinolo, BW146Y) hanno mostrato un effetto transitorio 1).
Inalazione : Biodisponibilità molto variabile dal 2 al 56%, inadatta all’uso clinico 1).
Via endovenosa : Studiata solo in 12 soggetti sani. Riduzione della pressione intraoculare del 29–62%, ma sono stati riportati gravi effetti collaterali come euforia, vertigini e presincope 1).
Applicazione topica (collirio) : L’applicazione topica di Δ9-THC non ha mostrato una riduzione significativa della pressione intraoculare rispetto al gruppo di controllo 1). L’elevata lipofilia dei cannabinoidi impedisce la penetrazione nella camera anteriore1).
Inefficacia del CBD : Il CBD non ha mostrato alcun effetto ipotensivo oculare per via orale, sublinguale o endovenosa; una dose sublinguale di 40 mg ha invece provocato un aumento transitorio della pressione intraoculare1).
Effetto ipotensivo oculare : La somministrazione sistemica di Δ9-THC riduce in modo affidabile la pressione intraoculare1).
Potenziale neuroprotettivo : Un effetto protettivo sulle cellule gangliari retiniche mediato dai recettori CB1/CB2 è stato dimostrato in modelli animali 1).
Possibile miglioramento del flusso sanguigno : L’effetto vasodilatatore potrebbe migliorare il flusso sanguigno della testa del nervo ottico1).
Azione combinata: oltre ad abbassare la pressione intraoculare, possiede effetti antinfiammatori, antiossidanti e anti-apoptotici1).
Limiti clinici
Breve durata d’azione: un effetto di 3-4 ore rende difficile il controllo della pressione intraoculare nelle 24 ore1).
Effetti collaterali sistemici: sono stati riportati tachicardia, ipotensione, euforia, vertigini, sintomi psichiatrici1).
Sviluppo di tolleranza: l’effetto ipotensivo oculare diminuisce con l’uso ripetuto (tachifilassi)1).
Difficoltà di somministrazione locale: a causa dell’elevata liposolubilità, lo sviluppo di colliri efficaci non è progredito1).
Il CBD non ha effetto ipotensivo oculare1). Nello studio di Tomida et al., la somministrazione sublinguale di 20 mg di CBD non ha mostrato variazioni della pressione intraoculare, mentre con 40 mg di CBD è stato osservato un aumento transitorio della pressione intraoculare1). Il CBD agisce come modulatore allosterico negativo del recettore CB1 e può inibire l’effetto ipotensivo oculare del Δ9-THC1). I prodotti a base di cannabis con un alto rapporto CBD:THC possono essere dannosi per il glaucoma, quindi è necessaria cautela.
I componenti del SEC sono stati identificati nella retina e nel trabecolato e possiedono capacità di regolazione della pressione intraoculare e neuroprotezione attraverso l’attività degli enzimi metabolici (COX-2, FAAH, MAGL)1).
I bersagli dei cannabinoidi vegetali e degli endocannabinoidi si sovrappongono parzialmente1). Il Δ9-THC è un agonista parziale dei recettori CB1/CB2 e agisce anche come agonista dei canali TRPV2-41). Il CBD funziona come agonista inverso o modulatore allosterico negativo dei recettori CB1/CB21).
Vie molecolari della regolazione della pressione intraoculare
Nel glaucoma ad angolo aperto è stata riportata una perdita specifica di COX-2 nell’epitelio ciliare non pigmentato1). I cannabinoidi stimolano l’espressione di COX-2 e delle metalloproteinasi della matrice, migliorando il deflusso dell’umore acqueo attraverso la dilatazione del canale di Schlemm e il rimodellamento della matrice extracellulare1).
Attraverso la via della COX, l’idrolisi degli endocannabinoidi produce acido arachidonico, precursore della sintesi dei prostanoidi1). La COX-2 ossida AEA e 2-AG in una serie di etanolammidi delle prostaglandine (prostamidi) ed esteri glicerilici delle prostaglandine1). I prostamidi agiscono attraverso la via uveosclerale, e il bimatoprost è un analogo di questi prostamidi1).
TRPV4 è espresso nel trabecolato e svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione intraoculare1). Un’alterazione della segnalazione di eNOS mediata da TRPV4 è stata implicata nell’aumento della pressione intraoculare a livello del trabecolato1).
TRPV1 è espresso nelle cellule gangliari della retina e la sua espressione aumenta in condizioni di ipertensione oculare1). L’attivazione di TRPV1 provoca un afflusso di calcio extracellulare, iperpolarizzando netta la frequenza di scarica delle cellule gangliari, agendo come meccanismo compensatorio a protezione delle CGR1). Weitlauf et al. hanno mostrato che nei topi knockout per TRPV1, le CGR non mostrano un aumento compensatorio della frequenza di scarica in risposta all’elevazione della pressione intraoculare, supportando questa ipotesi1).
Sebbene le evidenze cliniche siano scarse, studi preclinici hanno mostrato effetti neuroprotettivi dei cannabinoidi1).
Crandall et al. (2007) hanno riportato che la somministrazione intraperitoneale di Δ9-THC 5 mg/kg in ratti con glaucoma unilaterale indotto da cauterizzazione delle vene episclerali, osservati per 20 settimane, ha ridotto la perdita di cellule gangliari retiniche (CGR) al 10-20% (contro il 40-50% nel gruppo di controllo)1).
Il cannabinoide sintetico non psicoattivo HU-211 ha promosso la ricrescita rigenerativa e la germinazione assonale dopo la sezione del nervo ottico a 30 giorni1).
I meccanismi di neuroprotezione mediati dal recettore CB2 includono l’inibizione dell’attivazione microgliale, la riduzione della produzione di ROS/RNS, l’inibizione della migrazione leucocitaria e la riduzione dell’infiammazione vascolare1). Gli agonisti del recettore CB2 non hanno effetti psicoattivi, quindi sono considerati bersagli terapeutici promettenti1).
L’effetto vasodilatatore dei cannabinoidi potrebbe migliorare il flusso sanguigno della testa del nervo ottico1). Negli occhi glaucomatosi si osserva una scomparsa dei capillari della testa del nervo ottico e una perdita dei capillari peripapillari, e i disturbi del flusso sanguigno sono considerati coinvolti nella patologia.
Hommer et al. (2020) hanno condotto uno studio clinico randomizzato su soggetti sani per esaminare l’effetto della somministrazione orale di THC sintetico (dronabinolo) sul flusso sanguigno della testa del nervo ottico1).
Per superare i limiti della somministrazione topica, vengono studiate le seguenti tecnologie di somministrazione dei farmaci1).
Formulazione a base di ciclodestrina : La combinazione di WIN55212-2 e 2-idrossipropil-β-ciclodestrina ha ottenuto una riduzione della pressione intraoculare del 15-23% in 8 pazienti con glaucoma 30 minuti dopo la somministrazione1). Non sono stati osservati effetti collaterali gravi, con buona stabilità e tollerabilità1)
Profarmaco + nanoparticelle : Una formulazione di Δ9-THC-valina-emisuccinato (THC-VHS) incapsulata in nanoparticelle lipidiche solide (SLN) ha mostrato una riduzione della pressione intraoculare di 480 minuti in conigli normotesi, più lunga di quella della pilocarpina (120 min) e del timololo (180 min)1)
Idrogel caricato con nanoparticelle : Un idrogel composto da acido ialuronico e metilcellulosa, caricato con nanoparticelle anfifiliche, ha migliorato la permeabilità corneale al 300% rispetto al gruppo di controllo1)
Il PEA è un omologo dell’anandamide e ha mostrato un effetto di riduzione della pressione intraoculare in pazienti con ipertensione oculare, glaucoma e dopo iridotomia profilattica 1).
Rossi et al. (2020) hanno condotto uno studio randomizzato in singolo cieco crossover su pazienti glaucomatosi per valutare l’effetto del PEA sulla funzione degli strati interni della retina mediante elettroretinografia a pattern 1).
QÈ possibile che in futuro si possano usare colliri a base di cannabinoidi?
A
Attualmente, per superare l’elevata lipofilia dei cannabinoidi, sono in fase di ricerca nuove tecnologie di somministrazione dei farmaci come formulazioni con ciclodestrine, profarmaci e nanoparticelle 1). In particolare, la formulazione con ciclodestrina di WIN55212-2 ha mostrato efficacia in un piccolo numero di pazienti glaucomatosi 1). Tuttavia, rimangono ancora molti ostacoli per l’uso pratico, tra cui la conferma dell’efficacia e della sicurezza attraverso studi clinici su larga scala e le sfide normative.
