Glokom, optik sinir ve görme alanında karakteristik değişikliklerin olduğu ve göz içi basıncının düşürülmesiyle optik sinir hasarının iyileşmesi veya baskılanmasının beklendiği bir hastalıktır 2). Göz içi basıncı, glokomun başlangıcı ve ilerlemesiyle en güçlü ilişkili faktördür ve tek değiştirilebilir risk faktörüdür 1)2).
Kanabinoidler, kenevir bitkisinden (Cannabis sativa) elde edilen bileşiklerin genel adıdır. 1971’de Hepler ve Frank’in esrar içiminin sağlıklı bireylerde göz içi basıncını yaklaşık %25 düşürdüğünü rapor etmesinden bu yana, glokom tedavisinde kullanım potansiyeli araştırılmaktadır 1).
Kanabinoidler üç tiptir: bitkisel kanabinoidler (Δ9-THC, CBD vb.), sentetik kanabinoidler (WIN55212-2, nabilon vb.) ve endojen kanabinoidler (endokanabinoidler) 1). Bunlar, göz içinde yaygın olarak dağılmış olan endokanabinoid sistem (ECS) reseptörlerine etki eder ve aköz hümör dinamiği ile retina ganglion hücrelerinin sağkalımını etkiler 1).
Bununla birlikte, etki süresinin kısalığı, sistemik yan etkiler, uygulama yolu kısıtlamaları ve klinik kanıt eksikliği nedeniyle, kanabinoidler şu anda glokom bakımında standart tedavi olarak kabul edilmemektedir 1)3)4).
Esrarın ana bileşeni Δ9-THC, geçici olarak göz içi basıncını düşürür, ancak etkisi yalnızca 3-4 saat sürer ve 24 saatlik basınç kontrolü için günde 6-8 kez uygulama gerekir1). Sistemik yan etkiler (taşikardi, hipotansiyon, psikoaktif etkiler) ve tolerans sorunları nedeniyle Amerikan Glokom Derneği, Kanada Oftalmoloji Derneği ve Amerikan Oftalmoloji Akademisi, glokom tedavisinde esrar kullanımını önermemektedir. Mevcut göz damlaları ve lazer tedavisi daha etkili ve güvenlidir.
ECS, kornea, konjonktiva, siliyer cisim, trabeküler ağ, Schlemm kanalı ve retina dahil olmak üzere göz dokuları boyunca dağılmıştır1). Başlıca endokannabinoidler, araşidonil etanolamid (anandamid; AEA) ve 2-araşidonoil gliseroldür (2-AG)1).
Glokomlu gözlerde siliyer cisimde 2-AG ve palmitoil etanolamid (PEA) konsantrasyonları azalır; bu, ECS’nin göz içi basıncı düzenlemesinde rol oynadığını düşündürmektedir1).
| Reseptör | Göz içi dağılımı | Ana işlev |
|---|---|---|
| CB1 | Siliyer cisim, trabeküler ağ, retina | Göz içi basıncını düşürme ve nöroproteksiyon |
| CB2 | Kornea, trabeküler ağ, retina | Anti-inflamatuar, nöroprotektif |
| GPR18/55 | Trabeküler ağ, siliyer cisim, retina | Göz içi basınç düzenlemesi |
Kanabinoidler, göz içi basıncı aşağıdaki yollarla düşürür1):
CBD, CB1 reseptörünün negatif allosterik modülatörü olarak etki eder ve Δ9-THC’nin etki gücünü ve etkinliğini azaltır 1). Bu nedenle, CBD:THC oranı yüksek olan kenevir türleri paradoksal olarak göz içi basıncını artırabilir.
| Uygulama yolu | Göz içi basıncı düşüş oranı | Tepe noktası | Süre |
|---|---|---|---|
| İnhalasyon | %13–34 | Yaklaşık 90 dakika | 3–4 saat |
| Oral | %10–30 | 2–4 saat | 3–4 saat |
| İntravenöz | %29–62 | 30–90 dakika | Kısa süreli |
Lindner ve ark. (2023), kannabinoidlerin göz içi basıncını düşürücü etkisine ilişkin klinik çalışmaları kapsamlı bir şekilde gözden geçirmiş ve sistemik olarak uygulanan Δ9-THC’nin geçici olarak göz içi basıncını düşürdüğünü, ancak 3-4 saatlik tedavi etkisine dayanarak günde 6-8 kez uygulama gerektiğini ve hastaları madde bağımlılığı riskine maruz bıraktığını belirtmiştir1).
Teorik avantajlar
Göz içi basıncını düşürücü etki: Δ9-THC’nin sistemik uygulaması kesin olarak göz içi basıncını düşürür1).
Nöroprotektif potansiyel: Hayvan modellerinde CB1/CB2 reseptörleri aracılığıyla retina ganglion hücre koruyucu etkisi gösterilmiştir1).
Kan akışını iyileştirme potansiyeli: Vazodilatasyon etkisiyle optik sinir başı kan akışını iyileştirebilir1).
Kombine etki: Göz içi basıncını düşürmenin yanı sıra antiinflamatuar, antioksidan ve antiapoptotik etkilere sahiptir1).
Klinik sınırlamalar
Kısa etki süresi: 3-4 saatlik etki ile 24 saatlik göz içi basınç yönetimi zordur1).
Sistemik yan etkiler: Taşikardi, hipotansiyon, öfori, baş dönmesi ve psikiyatrik semptomlar bildirilmiştir1).
Tolerans gelişimi: Tekrarlanan kullanımda göz içi basıncını düşürücü etki azalır (takifilaksi)1).
Topikal uygulama zorluğu: Yüksek lipofilik nedeniyle etkili göz damlası formülasyonları geliştirilememiştir1).
Kanabinoidlerin yan etkileri çoklu organları kapsar1).
CBD’nin göz içi basıncını düşürücü etkisi yoktur1). Tomida ve arkadaşlarının çalışmasında, 20 mg CBD’nin dil altı uygulaması göz içi basıncında değişiklik yapmazken, 40 mg CBD geçici bir göz içi basıncı artışına neden olmuştur1). CBD, CB1 reseptörünün negatif allosterik modülatörü olarak etki eder ve Δ9-THC’nin göz içi basıncını düşürücü etkisini inhibe edebilir1). CBD:THC oranı yüksek olan kenevir ürünleri glokom için zararlı olabileceğinden dikkatli olunmalıdır.
ECS bileşenleri retina ve trabeküler ağda tanımlanmış olup, metabolik enzimler (COX-2, FAAH, MAGL) aracılığıyla göz içi basıncını düzenleme ve nöroprotektif kapasiteye sahiptir1).
Bitkisel kannabinoidler ve endokannabinoidlerin hedefleri kısmen örtüşür1). Δ9-THC, CB1/CB2 reseptörlerinin kısmi agonistidir ve ayrıca TRPV2-4 kanallarının agonisti olarak işlev görür1). CBD, CB1/CB2 reseptörlerinin ters agonisti veya negatif allosterik modülatörü olarak işlev görür1).
Açık açılı glokomda, pigmentsiz siliyer epitelde COX-2’nin spesifik kaybı rapor edilmiştir1). Kannabinoidler, COX-2 ve matriks metalloproteinazların ekspresyonunu uyararak, Schlemm kanalının genişlemesi ve hücre dışı matriksin yeniden şekillenmesi yoluyla aköz hümör çıkışını iyileştirir1).
COX yolu aracılığıyla, endokannabinoidlerin hidrolizi araşidonik asit üretir ve bu da prostanoid sentezinin öncüsüdür1). COX-2, AEA ve 2-AG’yi bir dizi prostaglandin etanolamid (prostamid) ve prostaglandin gliseril esterine oksitler1). Prostamidler, uveoskleral çıkış yoluyla etki eder ve bimatoprost bu prostamid analogudur1).
TRPV4, trabeküler ağda eksprese edilir ve göz içi basıncının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar1). TRPV4 aracılı eNOS sinyalindeki bozulmanın, trabeküler ağda göz içi basıncı artışına katkıda bulunduğu bildirilmiştir1).
TRPV1, retina ganglion hücrelerinde eksprese edilir ve yüksek göz içi basıncı altında ekspresyonu artar1). TRPV1 aktivasyonu, hücre dışı kalsiyum girişine neden olur ve ganglion hücrelerinin ateşleme hızını net hiperpolarize ederek RGC’yi koruyan bir telafi mekanizması olarak işlev görür1). Weitlauf ve arkadaşları, TRPV1 nakavt farelerin RGC’lerinde göz içi basıncı artışına karşı telafi edici ateşleme hızı artışı olmadığını göstererek bu hipotezi desteklemiştir1).
Klinik kanıtlar sınırlı olmakla birlikte, preklinik çalışmalar kannabinoidlerin nöroprotektif etkilerini göstermiştir1).
Crandall ve ark. (2007), episkleral ven yakılarak oluşturulan tek taraflı glokom sıçan modelinde 20 hafta boyunca intraperitoneal Δ9-THC 5 mg/kg uygulamasının RGC kaybını %10-20 ile sınırladığını (kontrol grubunda %40-50 kayıp) bildirmiştir1).
Sentetik psikoaktif olmayan kannabinoid HU-211, optik sinir aksotomi sonrası 30. günde rejeneratif büyüme ve aksonal filizlenmeyi artırmıştır1).
CB2 reseptörü aracılı nöroprotektif mekanizmalar arasında mikroglial aktivasyonun inhibisyonu, ROS/RNS üretiminin azaltılması, lökosit göçünün inhibisyonu ve vasküler inflamasyonun azaltılması rapor edilmiştir1). CB2 reseptör agonistleri psikoaktif etki göstermedikleri için tedavi hedefi olarak umut vaat etmektedir1).
Kannabinoidlerin vazodilatör etkisi optik disk kan akışını iyileştirebilir1). Glokomlu gözlerde optik disk kapiller kaybı ve peripapiller kapiller dökülmesi gözlenir ve kan akışı bozukluğunun patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir.
Hommer ve ark. (2020), sağlıklı bireylerde yaptıkları randomize klinik çalışmada sentetik THC (dronabinol) oral uygulamasının optik disk kan akışına etkisini incelemiştir1).
Topikal uygulamanın sınırlamalarını aşmak için aşağıdaki ilaç dağıtım teknolojileri araştırılmaktadır1):
PEA, anandamidin bir homologudur ve yüksek göz içi basıncı, glokom ve profilaktik iridotomi sonrası hastalarda göz içi basıncını düşürücü etkisi bildirilmiştir1).
Rossi ve ark. (2020), glokom hastalarında randomize tek kör çapraz geçişli bir çalışmada PEA’nın patern elektroretinogramda retina iç tabaka fonksiyonu üzerindeki etkisini incelemiştir1).
Şu anda, kannabinoidlerin yüksek lipofilikliğini aşmak için siklodekstrin formülasyonları, ön ilaçlar ve nanopartiküller gibi yeni ilaç taşıma teknolojileri araştırma aşamasındadır1). Özellikle WIN55212-2’nin siklodekstrin formülasyonu, az sayıda glokom hastasında etkinlik göstermiştir1). Ancak, büyük ölçekli klinik çalışmalarla etkinlik ve güvenliğin kanıtlanması, düzenleyici zorluklar gibi pratik kullanım için hala birçok engel bulunmaktadır.
