Glôcôm là bệnh có những thay đổi đặc trưng ở thần kinh thị giác và thị trường, trong đó có thể cải thiện hoặc ức chế tổn thương thần kinh thị giác bằng cách hạ nhãn áp2). Nhãn áp là yếu tố liên quan mạnh nhất đến khởi phát và tiến triển của glôcôm, và là yếu tố nguy cơ duy nhất có thể điều chỉnh được1)2).
Cannabinoid là thuật ngữ chung cho các hợp chất có nguồn gốc từ cây cần sa (Cannabis sativa). Kể từ khi Hepler và Frank báo cáo vào năm 1971 rằng hút cần sa làm giảm nhãn áp khoảng 25% ở người khỏe mạnh, khả năng ứng dụng của nó trong điều trị glôcôm đã được nghiên cứu1).
Có ba loại cannabinoid: cannabinoid thực vật (Δ9-THC, CBD, v.v.), cannabinoid tổng hợp (WIN55212-2, nabilone, v.v.) và cannabinoid nội sinh (endocannabinoid)1). Các hợp chất này tác động lên các thụ thể của hệ thống endocannabinoid (ECS) phân bố rộng rãi trong mắt, ảnh hưởng đến động học thủy dịch và sự sống của tế bào hạch võng mạc1).
Tuy nhiên, do thời gian tác dụng ngắn, tác dụng phụ toàn thân, hạn chế về đường dùng và thiếu bằng chứng lâm sàng, cannabinoid hiện không được coi là liệu pháp tiêu chuẩn trong thực hành điều trị glôcôm1)3)4).
Thành phần chính của cần sa, Δ9-THC, làm giảm áp lực nội nhãn tạm thời, nhưng hiệu quả chỉ kéo dài 3-4 giờ, và để kiểm soát áp lực nội nhãn trong 24 giờ, cần dùng 6-8 lần mỗi ngày 1). Cũng có các tác dụng phụ toàn thân (nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, tác dụng tâm thần) và vấn đề dung nạp. Hiệp hội Glaucoma Hoa Kỳ, Hiệp hội Nhãn khoa Canada và Học viện Nhãn khoa Hoa Kỳ đều không khuyến cáo sử dụng cần sa để điều trị bệnh tăng nhãn áp. Thuốc nhỏ mắt hiện có và liệu pháp laser hiệu quả và an toàn hơn.
ECS phân bố khắp các mô mắt bao gồm giác mạc, kết mạc, thể mi, bè củng mạc, ống Schlemm và võng mạc 1). Các endocannabinoid chính là arachidonoyl ethanolamide (anandamide; AEA) và 2-arachidonoylglycerol (2-AG) 1).
Trong mắt tăng nhãn áp, nồng độ 2-AG và palmitoylethanolamide (PEA) trong thể mi giảm, cho thấy ECS có liên quan đến điều hòa áp lực nội nhãn 1).
| Thụ thể | Phân bố trong mắt | Chức năng chính |
|---|---|---|
| CB1 | Thể mi, bè củng mạc, võng mạc | Hạ áp lực nội nhãn và bảo vệ thần kinh |
| CB2 | Giác mạc, bè củng mạc, võng mạc | Chống viêm và bảo vệ thần kinh |
| GPR18/55 | Bè củng mạc, thể mi, võng mạc | Điều hòa nhãn áp |
Cannabinoid làm giảm nhãn áp qua các con đường sau1).
CBD hoạt động như một bộ điều biến allosteric âm tính của thụ thể CB1, làm giảm hiệu lực và hiệu quả của Δ9-THC 1). Do đó, các chủng cần sa có tỷ lệ CBD:THC cao có thể làm tăng nhãn áp một cách nghịch lý.
| Đường dùng | Tỷ lệ hạ nhãn áp | Đỉnh | Thời gian duy trì |
|---|---|---|---|
| Hít | 13–34% | Khoảng 90 phút | 3–4 giờ |
| Uống | 10–30% | 2–4 giờ | 3–4 giờ |
| Tiêm tĩnh mạch | 29–62% | 30–90 phút | Ngắn |
Lindner và cộng sự (2023) đã xem xét toàn diện các nghiên cứu lâm sàng về tác dụng hạ nhãn áp của cannabinoid và chỉ ra rằng Δ9-THC toàn thân làm giảm nhãn áp tạm thời, nhưng dựa trên hiệu quả điều trị kéo dài 3–4 giờ, cần dùng 6–8 lần mỗi ngày, khiến bệnh nhân có nguy cơ lệ thuộc chất1).
Ưu điểm Lý thuyết
Tác dụng hạ nhãn áp: Dùng Δ9-THC toàn thân làm giảm nhãn áp một cách chắc chắn1).
Tiềm năng bảo vệ thần kinh: Tác dụng bảo vệ tế bào hạch võng mạc qua thụ thể CB1/CB2 đã được chứng minh trên mô hình động vật1).
Tiềm năng cải thiện lưu lượng máu: Có thể cải thiện lưu lượng máu ở đầu dây thần kinh thị giác thông qua tác dụng giãn mạch1).
Tác dụng kết hợp: Ngoài hạ nhãn áp, còn có tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và chống apoptosis 1).
Hạn chế lâm sàng
Thời gian tác dụng ngắn: Hiệu quả kéo dài 3-4 giờ khiến việc kiểm soát nhãn áp 24 giờ trở nên khó khăn 1).
Tác dụng phụ toàn thân: Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, hưng phấn, chóng mặt và các triệu chứng tâm thần đã được báo cáo 1).
Phát triển dung nạp: Hiệu quả hạ nhãn áp giảm dần khi sử dụng lặp lại (quen thuốc) 1).
Khó khăn trong sử dụng tại chỗ: Do tính ưa mỡ cao, việc phát triển các công thức thuốc nhỏ mắt hiệu quả chưa tiến triển 1).
Tác dụng phụ của cannabinoid ảnh hưởng đến nhiều cơ quan 1).
CBD không có tác dụng hạ nhãn áp1). Trong nghiên cứu của Tomida và cộng sự, dùng 20 mg CBD dưới lưỡi không làm thay đổi nhãn áp, trong khi 40 mg CBD lại gây tăng nhãn áp tạm thời1). CBD hoạt động như một bộ điều biến allosteric âm tính của thụ thể CB1, có thể ức chế tác dụng hạ nhãn áp của Δ9-THC1). Các sản phẩm cần sa có tỷ lệ CBD:THC cao có thể gây hại cho bệnh tăng nhãn áp, do đó cần thận trọng.
Các thành phần của ECS đã được xác định trong võng mạc và vùng bè, và có khả năng điều hòa nhãn áp và bảo vệ thần kinh thông qua hoạt động của các enzyme chuyển hóa (COX-2, FAAH, MAGL)1).
Các đích của cannabinoid thực vật và endocannabinoid trùng lặp một phần1). Δ9-THC là chất chủ vận một phần của thụ thể CB1/CB2, và cũng hoạt động như chất chủ vận của kênh TRPV2-41). CBD hoạt động như chất chủ vận nghịch hoặc bộ điều biến allosteric âm tính của thụ thể CB1/CB21).
Trong bệnh tăng nhãn áp góc mở, đã có báo cáo về sự mất đặc hiệu COX-2 ở biểu mô thể mi không sắc tố1). Cannabinoid kích thích biểu hiện COX-2 và metalloproteinase nền, cải thiện dòng chảy thủy dịch thông qua giãn nở ống Schlemm và tái cấu trúc ma trận ngoại bào1).
Thông qua con đường COX, sự thủy phân endocannabinoid tạo ra axit arachidonic, tiền chất của tổng hợp prostanoid1). COX-2 oxy hóa AEA và 2-AG thành một loạt các prostaglandin ethanolamide (prostamide) và prostaglandin glyceryl ester1). Prostamide hoạt động thông qua con đường dòng chảy màng bồ đào-củng mạc, và bimatoprost thuộc nhóm tương tự prostamide này1).
TRPV4 được biểu hiện ở vùng bè và đóng vai trò quan trọng trong điều hòa nhãn áp1). Rối loạn tín hiệu eNOS qua trung gian TRPV4 đã được báo cáo là có liên quan đến tăng nhãn áp ở vùng bè1).
TRPV1 được biểu hiện trên các tế bào hạch võng mạc, và sự biểu hiện của nó tăng lên dưới áp lực nội nhãn cao1). Sự kích hoạt TRPV1 gây ra dòng canxi ngoại bào, dẫn đến siêu phân cực thực của tốc độ phóng điện của tế bào hạch, hoạt động như một cơ chế bù trừ bảo vệ RGC1). Weitlauf và cộng sự đã chỉ ra rằng ở chuột knockout TRPV1, các tế bào hạch võng mạc không có sự gia tăng bù trừ tốc độ phóng điện để đáp ứng với sự gia tăng nhãn áp, ủng hộ giả thuyết này1).
Bằng chứng lâm sàng còn hạn chế, nhưng các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra tác dụng bảo vệ thần kinh của cannabinoid 1).
Crandall và cộng sự (2007) báo cáo rằng tiêm phúc mạc Δ9-THC 5 mg/kg ở chuột mô hình glôcôm một mắt do đốt tĩnh mạch thượng củng mạc, theo dõi trong 20 tuần, đã làm giảm mất tế bào hạch võng mạc xuống còn 10-20% (nhóm đối chứng mất 40-50%) 1).
Cannabinoid tổng hợp không gây tác dụng tâm thần HU-211 thúc đẩy tăng trưởng tái tạo và mọc chồi sợi trục sau khi cắt sợi trục thần kinh thị giác ở ngày thứ 30 1).
Các cơ chế bảo vệ thần kinh qua trung gian thụ thể CB2 bao gồm ức chế hoạt hóa microglia, giảm sản xuất ROS/RNS, ức chế di chuyển bạch cầu và giảm viêm mạch máu 1). Các chất chủ vận thụ thể CB2 không gây tác dụng tâm thần, do đó được coi là mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn 1).
Tác dụng giãn mạch của cannabinoid có thể cải thiện lưu lượng máu ở đầu dây thần kinh thị giác 1). Trong mắt glôcôm, người ta quan sát thấy mất mao mạch ở đầu dây thần kinh thị giác và rụng mao mạch quanh gai thị, và rối loạn lưu lượng máu được cho là có liên quan đến bệnh sinh.
Hommer và cộng sự (2020) trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên các tình nguyện viên khỏe mạnh đã nghiên cứu tác động của việc uống THC tổng hợp (dronabinol) lên lưu lượng máu đầu dây thần kinh thị giác 1).
Để khắc phục những hạn chế của việc dùng tại chỗ, các công nghệ phân phối thuốc sau đây đang được nghiên cứu 1):
PEA là một chất tương tự của anandamide, và đã được báo cáo có tác dụng hạ nhãn áp ở bệnh nhân tăng nhãn áp, glôcôm và sau phẫu thuật cắt mống mắt dự phòng 1).
Rossi và cộng sự (2020) đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đơn, chéo trên bệnh nhân glôcôm để đánh giá tác dụng của PEA lên chức năng lớp trong võng mạc bằng điện võng mạc dạng mẫu 1).
Hiện nay, các công nghệ phân phối thuốc mới như công thức cyclodextrin, tiền chất và hạt nano đang được nghiên cứu để khắc phục tính ưa mỡ cao của cannabinoid 1). Công thức cyclodextrin của WIN55212-2 đã cho thấy hiệu quả trên một số ít bệnh nhân glôcôm 1). Tuy nhiên, vẫn còn nhiều rào cản đối với ứng dụng thực tế, như việc thiết lập hiệu quả và an toàn qua các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn và các thách thức về quy định.
