O glaucoma é uma doença caracterizada por alterações típicas no nervo óptico e no campo visual, na qual se espera melhora ou inibição do dano ao nervo óptico com a redução da pressão intraocular2). A pressão intraocular é o fator mais fortemente associado ao início e progressão do glaucoma, e o único fator de risco modificável1)2).
Canabinoides é um termo geral para compostos derivados da planta de cannabis (Cannabis sativa). Desde que Hepler e Frank relataram em 1971 que fumar maconha reduzia a pressão intraocular em cerca de 25% em indivíduos saudáveis, a possibilidade de sua aplicação no tratamento do glaucoma tem sido investigada1).
Existem três tipos de canabinoides: canabinoides fitogênicos (Δ9-THC, CBD, etc.), canabinoides sintéticos (WIN55212-2, nabilona, etc.) e canabinoides endógenos (endocanabinoides)1). Esses compostos atuam nos receptores do sistema endocanabinoide (ECS), amplamente distribuídos no olho, afetando a dinâmica do humor aquoso e a sobrevivência das células ganglionares da retina1).
No entanto, devido à curta duração de ação, efeitos colaterais sistêmicos, limitações na via de administração e falta de evidências clínicas, os canabinoides atualmente não são considerados tratamento padrão na prática do glaucoma1)3)4).
QA maconha é eficaz para o glaucoma?
A
O principal componente da maconha, Δ9-THC, reduz temporariamente a pressão intraocular, mas o efeito dura apenas 3-4 horas, e para o controle da pressão intraocular por 24 horas, são necessárias 6-8 administrações por dia 1). Há também efeitos colaterais sistêmicos (taquicardia, hipotensão, efeitos psicoativos) e problemas de tolerância. A American Glaucoma Society, a Canadian Ophthalmological Society e a American Academy of Ophthalmology não recomendam o uso de maconha para o tratamento do glaucoma. Os colírios existentes e a terapia a laser são mais eficazes e seguros.
O ECS está distribuído por todos os tecidos oculares, incluindo córnea, conjuntiva, corpo ciliar, malha trabecular, canal de Schlemm e retina1). Os principais endocanabinoides são a araquidonoil etanolamida (anandamida; AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) 1).
Enzimas degradativas: A hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH) e a monoacilglicerol lipase (MAGL) são responsáveis pela degradação principal. A ciclooxigenase-2 (COX-2) também está envolvida na degradação 1)
Em olhos glaucomatosos, as concentrações de 2-AG e palmitoiletanolamida (PEA) no corpo ciliar estão diminuídas, sugerindo que o ECS está envolvido na regulação da pressão intraocular1).
Receptor CB1: Amplamente distribuído no sistema nervoso central e é o principal receptor que medeia os efeitos psicoativos. No olho, está presente no epitélio ciliar, músculo ciliar, malha trabecular, canal de Schlemm e retina1). O Δ9-THC atua como agonista parcial1)
Receptor CB2: Presente principalmente em tecidos periféricos do sistema imunológico e regula a liberação de citocinas1). Medeia efeitos anti-inflamatórios, antiapoptóticos e neuroprotetores, e não causa efeitos psicoativos ao contrário do CB11). Acredita-se que o receptor CB2 não esteja envolvido na redução da pressão intraocular1)
Receptores não clássicos: GPR18, GPR55, GPR119, canais TRPV1-4, PPAR-γ e outros foram identificados1). O TRPV4 desempenha um papel importante na regulação da pressão intraocular na malha trabecular1)
Os canabinoides reduzem a pressão intraocular através das seguintes vias1).
Diminuição da produção de humor aquoso: Inibição da secreção do epitélio ciliar via receptor CB1
Aumento do escoamento trabecular: Dilatação do canal de Schlemm, remodelação da matriz extracelular
Promoção do escoamento uveoescleral: Estimulação da contração do músculo ciliar
Via COX-2: AEA e Δ9-THC induzem COX-2, promovendo a produção de prostamidas e metaloproteinases da matriz1). O efeito das prostamidas é semelhante ao do bimatoprost1)
O CBD atua como um modulador alostérico negativo do receptor CB1, reduzindo a potência e eficácia do Δ9-THC 1). Portanto, cepas de cannabis com alta proporção CBD:THC podem paradoxalmente aumentar a pressão intraocular.
Lindner et al. (2023) revisaram de forma abrangente os estudos clínicos sobre o efeito de redução da pressão intraocular dos canabinoides e apontaram que o Δ9-THC sistêmico reduz a pressão intraocular de forma transitória, mas, com base em um efeito terapêutico de 3–4 horas, seriam necessárias 6–8 administrações por dia, expondo os pacientes ao risco de dependência da substância1).
Via oral: Biodisponibilidade de 10–20% (alto metabolismo de primeira passagem). Estudado na faixa de 5–80 mg de Δ9-THC, observou-se redução da pressão intraocular dependente da dose1). Canabinoides sintéticos (nabilona, dronabinol, BW146Y) também apresentaram efeito transitório1)
Inalação: Biodisponibilidade altamente variável (2–56%), sendo inadequada para uso clínico1)
Via intravenosa: Estudada apenas em 12 indivíduos saudáveis. Mostrou redução da pressão intraocular de 29–62%, mas foram relatados efeitos colaterais graves como euforia, tontura e pré-síncope1)
Via tópica (colírio): A aplicação tópica de Δ9-THC não mostrou redução significativa da pressão intraocular em comparação com o grupo controle1). A alta lipofilicidade dos canabinoides impede a penetração na câmara anterior1)
Ineficácia do CBD: O CBD não apresentou efeito de redução da pressão intraocular por via oral, sublingual ou intravenosa; pelo contrário, a administração sublingual de 40 mg causou um aumento transitório da pressão intraocular1)
Os efeitos colaterais dos canabinoides afetam múltiplos órgãos 1).
Sistema Nervoso: Tontura, sonolência, ansiedade, euforia, alucinações
Sistema Cardiovascular: Taquicardia, hipotensão ortostática, síncope
Oftálmico: Hiperemia conjuntival, fotofobia, visão turva, diminuição da secreção lacrimal
Respiratório: Alterações semelhantes a enfisema com inalação prolongada
Gastrointestinal: Dor abdominal, náusea, vômito
QO CBD é eficaz para o glaucoma?
A
O CBD não tem efeito redutor da pressão intraocular1). No estudo de Tomida et al., a administração sublingual de 20 mg de CBD não alterou a pressão intraocular, enquanto 40 mg de CBD causou um aumento transitório da pressão intraocular1). O CBD atua como modulador alostérico negativo do receptor CB1, podendo inibir o efeito redutor da pressão intraocular do Δ9-THC1). Produtos de cannabis com alta proporção CBD:THC podem ser prejudiciais ao glaucoma, portanto, é necessário cuidado.
Os componentes do ECS foram identificados na retina e no trabeculado, e possuem capacidade de regulação da pressão intraocular e neuroproteção através da atividade de enzimas metabólicas (COX-2, FAAH, MAGL)1).
Os alvos dos canabinoides vegetais e endocanabinoides se sobrepõem parcialmente1). O Δ9-THC é um agonista parcial dos receptores CB1/CB2, e também atua como agonista dos canais TRPV2-41). O CBD funciona como agonista inverso ou modulador alostérico negativo dos receptores CB1/CB21).
Vias Moleculares na Regulação da Pressão Intraocular
No glaucoma de ângulo aberto, foi relatada perda específica de COX-2 no epitélio ciliar não pigmentado1). Os canabinoides estimulam a expressão de COX-2 e metaloproteinases da matriz, melhorando o fluxo do humor aquoso através da dilatação do canal de Schlemm e remodelação da matriz extracelular1).
Através da via da COX, a hidrólise dos endocanabinoides produz ácido araquidônico, precursor da síntese de prostanoides1). A COX-2 oxida AEA e 2-AG em uma série de prostaglandina etanolamidas (prostamidas) e ésteres glicerílicos de prostaglandina1). As prostamidas atuam através da via de fluxo uveoescleral, e o bimatoprost é um análogo dessas prostamidas1).
O TRPV4 é expresso no trabeculado e desempenha um papel importante na regulação da pressão intraocular1). A disfunção da sinalização de eNOS mediada por TRPV4 foi relatada como envolvida no aumento da pressão intraocular no trabeculado1).
O TRPV1 é expresso nas células ganglionares da retina, e sua expressão aumenta sob pressão intraocular elevada1). A ativação do TRPV1 causa influxo de cálcio extracelular, resultando em hiperpolarização líquida da taxa de disparo das células ganglionares, funcionando como um mecanismo compensatório que protege as CGR1). Weitlauf et al. mostraram que em camundongos knockout para TRPV1, as células ganglionares da retina não apresentam aumento compensatório na taxa de disparo em resposta ao aumento da pressão intraocular, apoiando essa hipótese1).
As evidências clínicas são escassas, mas estudos pré-clínicos mostraram efeitos neuroprotetores dos canabinoides 1).
Crandall et al. (2007) relataram que a administração intraperitoneal de Δ9-THC 5 mg/kg em ratos com modelo de glaucoma monocular por cauterização da veia episcleral, observados por 20 semanas, reduziu a perda de RGC para 10-20% (grupo controle perdeu 40-50%) 1).
O canabinoide sintético não psicoativo HU-211 promoveu o crescimento regenerativo e a brotação axonal após axonotomia do nervo óptico em 30 dias 1).
Os mecanismos neuroprotetores mediados pelo receptor CB2 incluem inibição da ativação microglial, redução da produção de ROS/RNS, inibição da migração de leucócitos e redução da inflamação vascular 1). Os agonistas do receptor CB2 não causam efeitos psicoativos, sendo considerados alvos terapêuticos promissores 1).
O efeito vasodilatador dos canabinoides pode melhorar o fluxo sanguíneo na cabeça do nervo óptico1). Em olhos glaucomatosos, observa-se perda de capilares na cabeça do nervo óptico e queda de capilares peripapilares, e acredita-se que o distúrbio do fluxo sanguíneo esteja envolvido na patogênese.
Hommer et al. (2020) em um ensaio clínico randomizado com voluntários saudáveis examinaram o efeito da administração oral de THC sintético (dronabinol) no fluxo sanguíneo da cabeça do nervo óptico1).
Para superar as limitações da administração tópica, as seguintes tecnologias de liberação de fármacos estão sendo estudadas 1):
Formulações de ciclodextrina: A combinação de WIN55212-2 e 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina resultou em redução da pressão intraocular de 15-23% em 30 minutos após administração em 8 pacientes com glaucoma1). Não houve efeitos colaterais graves, e mostrou boa estabilidade e tolerabilidade 1).
Pró-fármaco + nanopartículas: A formulação de Δ9-THC-valina-hemissuccinato (THC-VHS) encapsulada em nanopartículas lipídicas sólidas mostrou redução da pressão intraocular por 480 minutos em coelhos com pressão normal, mais longo que pilocarpina (120 min) e timolol (180 min) 1).
Hidrogel carregado com nanopartículas: Um hidrogel composto por ácido hialurônico e metilcelulose carregado com nanopartículas anfifílicas aumentou a permeabilidade da córnea em 300% em comparação com o controle 1).
A PEA é um análogo da anandamida, e foi relatado seu efeito redutor da pressão intraocular em pacientes com hipertensão ocular, glaucoma e após iridectomia profilática 1).
Rossi et al. (2020) conduziram um ensaio clínico randomizado, simples-cego, cruzado em pacientes com glaucoma para avaliar o efeito da PEA na função das camadas internas da retina usando eletrorretinografia de padrão 1).
QÉ possível que colírios canabinoides sejam usados no futuro?
A
Atualmente, novas tecnologias de administração de medicamentos, como formulações de ciclodextrina, pró-fármacos e nanopartículas, estão sendo pesquisadas para superar a alta lipofilicidade dos canabinoides 1). A formulação de ciclodextrina de WIN55212-2 mostrou eficácia em um pequeno número de pacientes com glaucoma1). No entanto, ainda existem muitos obstáculos para a aplicação prática, como o estabelecimento de eficácia e segurança por meio de ensaios clínicos em larga escala e desafios regulatórios.
