گلوکوم بیماری است که با تغییرات مشخص در عصب بینایی و میدان بینایی همراه بوده و با کاهش فشار داخل چشم میتوان بهبود یا مهار آسیب عصب بینایی را انتظار داشت 2). فشار داخل چشم قویترین عامل مرتبط با شروع و پیشرفت گلوکوم و تنها عامل خطر قابل اصلاح است 1)2).
کانابینوئیدها ترکیباتی هستند که از گیاه شاهدانه (Cannabis sativa) به دست میآیند. از سال ۱۹۷۱ که Hepler و Frank گزارش کردند مصرف ماریجوانا فشار داخل چشم افراد سالم را حدود ۲۵٪ کاهش میدهد، امکان استفاده از آنها در درمان گلوکوم بررسی شده است 1).
کانابینوئیدها شامل سه نوع هستند: کانابینوئیدهای گیاهی (Δ9-THC، CBD و غیره)، کانابینوئیدهای مصنوعی (WIN55212-2، نابیلون و غیره) و کانابینوئیدهای درونزا (اندوکانابینوئیدها) 1). این ترکیبات بر گیرندههای سیستم اندوکانابینوئیدی (ECS) که به طور گسترده در چشم توزیع شدهاند، اثر میگذارند و بر دینامیک زلالیه و بقای سلولهای گانگلیونی شبکیه تأثیر میگذارند 1).
با این حال، به دلیل مدت اثر کوتاه، عوارض جانبی سیستمیک، محدودیتهای مسیر تجویز و کمبود شواهد بالینی، کانابینوئیدها در حال حاضر به عنوان درمان استاندارد در مراقبت از گلوکوم محسوب نمیشوند 1)3)4).
Δ9-THC، ماده اصلی ماریجوانا، به طور موقت فشار داخل چشم را کاهش میدهد، اما اثر آن تنها ۳ تا ۴ ساعت طول میکشد و برای کنترل ۲۴ ساعته فشار چشم، نیاز به مصرف ۶ تا ۸ بار در روز است1). با توجه به عوارض جانبی سیستمیک (تاکیکاردی، افت فشار خون، اثرات روانی) و مشکل مقاومت، انجمن گلوکوم آمریکا، انجمن چشمپزشکی کانادا و آکادمی چشمپزشکی آمریکا استفاده از ماریجوانا را برای درمان گلوکوم توصیه نمیکنند. قطرههای چشمی موجود و درمان لیزری مؤثرتر و ایمنتر هستند.
ECS در سراسر بافتهای چشم از جمله قرنیه، ملتحمه، جسم مژگانی، شبکه ترابکولار، کانال اشلم و شبکیه توزیع شده است1). اندوکانابینوئیدهای اصلی عبارتند از آراشیدونیل اتانول آمید (آنامید؛ AEA) و ۲-آراشیدونوئیل گلیسرول (۲-AG)1).
در چشمهای مبتلا به گلوکوم، غلظت ۲-AG و پالمیتویل اتانول آمید (PEA) در جسم مژگانی کاهش مییابد که نشاندهنده نقش ECS در تنظیم فشار داخل چشم است1).
| گیرنده | توزیع درون چشم | عملکرد اصلی |
|---|---|---|
| CB1 | جسم مژگانی، شبکه ترابکولار، شبکیه | کاهش فشار داخل چشم و محافظت عصبی |
| CB2 | قرنیه، شبکه ترابکولار، شبکیه | ضدالتهاب، محافظت عصبی |
| GPR18/55 | شبکه ترابکولار، جسم مژگانی، شبکیه | تنظیم فشار داخل چشم |
کانابینوئیدها از طریق مسیرهای زیر فشار داخل چشم را کاهش میدهند1):
CBD به عنوان یک تعدیلکننده آلوستریک منفی گیرنده CB1 عمل کرده و قدرت و اثربخشی Δ9-THC را کاهش میدهد 1). بنابراین، سویههای شاهدانه با نسبت CBD:THC بالا ممکن است به طور متناقضی فشار داخل چشم را افزایش دهند.
| مسیر تجویز | درصد کاهش فشار داخل چشم | اوج اثر | مدت اثر |
|---|---|---|---|
| استنشاقی | 13 تا 34% | حدود 90 دقیقه | 3 تا 4 ساعت |
| خوراکی | 10 تا 30% | 2 تا 4 ساعت | 3 تا 4 ساعت |
| داخل وریدی | 29 تا 62٪ | 30 تا 90 دقیقه | کوتاه مدت |
لیندر و همکاران (2023) در یک مرور جامع از مطالعات بالینی در مورد اثر کاهش فشار داخل چشم کانابینوئیدها اشاره کردند که Δ9-THC تجویز شده به صورت سیستمیک به طور موقت فشار داخل چشم را کاهش میدهد، اما بر اساس اثر درمانی 3 تا 4 ساعته، نیاز به 6 تا 8 بار تجویز در روز است و بیماران را در معرض خطر وابستگی به ماده قرار میدهد1).
مزایای نظری
اثر کاهش فشار داخل چشم: تجویز سیستمیک Δ9-THC به طور قطعی فشار داخل چشم را کاهش میدهد1).
پتانسیل محافظت عصبی: اثر محافظتی بر سلولهای گانگلیونی شبکیه از طریق گیرندههای CB1/CB2 در مدلهای حیوانی نشان داده شده است1).
پتانسیل بهبود جریان خون: با اثر گشادکنندگی عروق ممکن است جریان خون سر عصب بینایی را بهبود بخشد1).
اثر ترکیبی: علاوه بر کاهش فشار داخل چشم، دارای اثرات ضدالتهابی، آنتیاکسیدانی و ضدآپوپتوز است1).
محدودیتهای بالینی
مدت اثر کوتاه: با اثری به مدت ۳ تا ۴ ساعت، کنترل ۲۴ ساعته فشار داخل چشم دشوار است1).
عوارض جانبی سیستمیک: تاکیکاردی، افت فشار خون، سرخوشی، سرگیجه و علائم روانی گزارش شده است1).
ایجاد تحمل: با مصرف مکرر، اثر کاهش فشار داخل چشم کاهش مییابد (تاکیفیلاکسی)1).
دشواری تجویز موضعی: به دلیل حلالیت چربی بالا، توسعه قطرههای چشمی مؤثر پیشرفت نکرده است1).
عوارض جانبی کانابینوئیدها چندارگانی است1).
CBD اثر کاهش فشار داخل چشم ندارد1). در مطالعه Tomida و همکاران، تجویز زیرزبانی ۲۰ میلیگرم CBD تغییری در فشار داخل چشم ایجاد نکرد و ۴۰ میلیگرم CBD به طور موقت باعث افزایش فشار داخل چشم شد1). CBD به عنوان تعدیلکننده آلوستریک منفی گیرنده CB1 عمل کرده و ممکن است اثر کاهش فشار داخل چشم Δ9-THC را مهار کند1). محصولات شاهدانه با نسبت CBD:THC بالا ممکن است برای گلوکوم مضر باشند، بنابراین احتیاط لازم است.
اجزای ECS در شبکیه و شبکه ترابکولار شناسایی شدهاند و از طریق فعالیت آنزیمهای متابولیک (COX-2، FAAH، MAGL) توانایی تنظیم فشار داخل چشم و محافظت عصبی دارند1).
اهداف کانابینوئیدهای گیاهی و اندوکانابینوئیدها تا حدی همپوشانی دارند1). Δ9-THC یک آگونیست نسبی گیرندههای CB1/CB2 است و همچنین به عنوان آگونیست کانالهای TRPV2-4 عمل میکند1). CBD به عنوان یک آگونیست معکوس یا تعدیلکننده آلوستریک منفی گیرندههای CB1/CB2 عمل میکند1).
در گلوکوم زاویه باز، از دست دادن اختصاصی COX-2 در اپیتلیوم مژگانی غیرپیگمانته گزارش شده است1). کانابینوئیدها بیان COX-2 و ماتریکس متالوپروتئازها را تحریک کرده و از طریق گشاد شدن کانال اشلم و بازسازی ماتریکس خارج سلولی، خروج زلالیه را بهبود میبخشند1).
از طریق مسیر COX، هیدرولیز اندوکانابینوئیدها اسید آراشیدونیک تولید میکند که پیشماده سنتز پروستانوئیدها است1). COX-2 AEA و 2-AG را به مجموعهای از پروستاگلاندین اتانول آمیدها (پروستامیدها) و استرهای گلیسریل پروستاگلاندین اکسید میکند1). پروستامیدها از طریق مسیر خروج یووهاسکلرال عمل میکنند و بیماتوپروست یک آنالوگ پروستامید است1).
TRPV4 در شبکه ترابکولار بیان میشود و نقش مهمی در تنظیم فشار داخل چشم دارد1). اختلال در سیگنالدهی eNOS از طریق TRPV4 در افزایش فشار داخل چشم در شبکه ترابکولار نقش دارد1).
TRPV1 در سلولهای گانگلیونی شبکیه بیان میشود و بیان آن تحت فشار بالای چشم افزایش مییابد1). فعالسازی TRPV1 باعث ورود کلسیم خارج سلولی شده و با هیپرپولاریزه کردن خالص نرخ شلیک سلولهای گانگلیونی، به عنوان یک مکانیسم جبرانی از RGC محافظت میکند1). Weitlauf و همکاران نشان دادند که در موشهای ناک اوت TRPV1، افزایش جبرانی نرخ شلیک در پاسخ به افزایش فشار داخل چشم در RGC مشاهده نمیشود و این فرضیه را تأیید کرد1).
اگرچه شواهد بالینی محدود است، مطالعات پیشبالینی اثر محافظت عصبی کانابینوئیدها را نشان دادهاند1).
کراندال و همکاران (2007) گزارش کردند که تجویز داخل صفاقی Δ9-THC با دوز 5 میلیگرم/کیلوگرم به مدت 20 هفته در مدل موش صحرایی مبتلا به گلوکوم یک طرفه ناشی از انعقاد ورید اپیاسکلرال، از دست رفتن سلولهای گانگلیونی شبکیه را به 10-20٪ محدود کرد (در گروه کنترل 40-50٪ از دست رفت)1).
کانابینوئید مصنوعی غیرروانگردان HU-211، رشد مجدد و جوانهزنی آکسون را پس از قطع عصب بینایی در روز 30 تسریع کرد1).
مکانیسمهای محافظت عصبی از طریق گیرنده CB2 شامل مهار فعالسازی میکروگلیا، کاهش تولید ROS/RNS، مهار مهاجرت لکوسیتها و کاهش التهاب عروقی گزارش شده است1). آگونیستهای گیرنده CB2 به دلیل عدم ایجاد اثرات روانگردان، به عنوان اهداف درمانی امیدوارکننده در نظر گرفته میشوند1).
اثر گشادکنندگی عروق کانابینوئیدها ممکن است جریان خون در سر عصب بینایی را بهبود بخشد1). در چشمهای مبتلا به گلوکوم، از بین رفتن مویرگهای سر عصب بینایی و مویرگهای اطراف پاپیلا مشاهده میشود و اختلال جریان خون در پاتوژنز نقش دارد.
هومر و همکاران (2020) در یک کارآزمایی بالینی تصادفیشده روی افراد سالم، تأثیر مصرف خوراکی THC مصنوعی (درونابینول) را بر جریان خون سر عصب بینایی بررسی کردند1).
برای غلبه بر محدودیتهای تجویز موضعی، فناوریهای دارورسانی زیر در حال مطالعه هستند1):
PEA همخانواده آناندامید است و در بیماران مبتلا به فشار بالای چشم، گلوکوم و پس از ایریدوتومی پیشگیرانه، اثر کاهش فشار چشم گزارش شده است1).
Rossi و همکاران (2020) در یک کارآزمایی تصادفی شده تککور متقاطع روی بیماران گلوکومی، اثر PEA را بر عملکرد لایه داخلی شبکیه در الکترورتینوگرام الگو بررسی کردند1).
در حال حاضر، برای غلبه بر چربیدوستی بالای کانابینوئیدها، فناوریهای جدید دارورسانی مانند فرمولاسیونهای سیکلودکسترین، پروداروها و نانوذرات در مرحله تحقیقاتی هستند1). به ویژه، فرمولاسیون سیکلودکسترین WIN55212-2 در تعداد کمی از بیماران گلوکومی اثربخشی نشان داده است1). با این حال، برای استفاده عملی هنوز موانع زیادی مانند اثبات اثربخشی و ایمنی در کارآزماییهای بالینی بزرگ و چالشهای نظارتی وجود دارد.
