Le glaucome est une maladie caractérisée par des modifications typiques du nerf optique et du champ visuel, pour laquelle on attend une amélioration ou un ralentissement des lésions du nerf optique par la baisse de la pression intraoculaire2). La pression intraoculaire est le facteur le plus fortement associé à l’apparition et à la progression du glaucome, et le seul facteur de risque modifiable1)2).
Les cannabinoïdes sont un terme générique pour les composés dérivés du cannabis (Cannabis sativa). Depuis qu’Hepler et Frank ont rapporté en 1971 que le tabagisme du cannabis réduisait la pression intraoculaire d’environ 25 % chez les sujets sains, leur potentiel d’application dans le traitement du glaucome a été étudié1).
Il existe trois types de cannabinoïdes : les cannabinoïdes végétaux (Δ9-THC, CBD, etc.), les cannabinoïdes synthétiques (WIN55212-2, nabilone, etc.) et les cannabinoïdes endogènes (endocannabinoïdes)1). Ils agissent sur les récepteurs du système endocannabinoïde (ECS) largement distribués dans l’œil, influençant la dynamique de l’humeur aqueuse et la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes1).
Cependant, en raison de la courte durée d’action, des effets secondaires systémiques, des contraintes de voie d’administration et du manque de preuves cliniques, les cannabinoïdes ne sont pas considérés comme un traitement standard dans la pratique actuelle du glaucome1)3)4).
QLe cannabis est-il efficace contre le glaucome ?
A
Le Δ9-THC, principal composant du cannabis, abaisse temporairement la pression intraoculaire, mais l’effet ne dure que 3 à 4 heures, nécessitant 6 à 8 administrations par jour pour une gestion sur 24 heures1). En raison des effets secondaires systémiques (tachycardie, hypotension, effets psychotropes) et des problèmes de tolérance, l’American Glaucoma Society, la Société canadienne d’ophtalmologie et l’American Academy of Ophthalmology ne recommandent pas l’utilisation du cannabis pour traiter le glaucome. Les collyres existants et les traitements au laser sont plus efficaces et plus sûrs.
Le SEC est distribué dans tous les tissus oculaires, y compris la cornée, la conjonctive, le corps ciliaire, le trabéculum, le canal de Schlemm et la rétine1). Les principaux endocannabinoïdes sont l’éthanolamide d’acide arachidonique (anandamide ; AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG)1).
Enzymes de synthèse : La diacylglycérol lipase (DGL) α/β et la NAPE-PLD synthétisent les endocannabinoïdes1)
Enzymes de dégradation : L’amide hydrolase d’acide gras (FAAH) et la monoacylglycérol lipase (MAGL) assurent la dégradation principale. La cyclooxygénase-2 (COX-2) participe également à la dégradation1)
Dans les yeux glaucomateux, les concentrations de 2-AG et de palmitoyléthanolamide (PEA) dans le corps ciliaire sont réduites, ce qui suggère que le SEC est impliqué dans la régulation de la pression intraoculaire1).
Baisse de la pression intraoculaire et neuroprotection
CB2
Cornée, trabéculum, rétine
Anti-inflammatoire, neuroprotecteur
GPR18/55
Trabéculum, corps ciliaire, rétine
Régulation de la pression intraoculaire
Récepteur CB1 : Largement distribué dans le système nerveux central, c’est le principal récepteur médiant les effets psychoactifs. Dans l’œil, il est présent dans l’épithélium ciliaire, le muscle ciliaire, le trabéculum, le canal de Schlemm et la rétine1). Le Δ9-THC agit comme un agoniste partiel1)
Récepteur CB2 : Principalement présent dans les tissus périphériques du système immunitaire, il régule la libération de cytokines1). Il médie les effets anti-inflammatoires, anti-apoptotiques et neuroprotecteurs, et contrairement au CB1, il n’induit pas d’effets psychoactifs1). Le récepteur CB2 ne semble pas impliqué dans la baisse de la pression intraoculaire1)
Récepteurs non classiques : GPR18, GPR55, GPR119, canaux TRPV1-4, PPAR-γ, etc. ont été identifiés1). En particulier, TRPV4 joue un rôle important dans la régulation de la pression intraoculaire au niveau du trabéculum1)
Mécanisme de la baisse de la pression intraoculaire
Les cannabinoïdes abaissent la pression intraoculaire par les voies suivantes1).
Diminution de la production d’humeur aqueuse : Inhibition de la sécrétion par l’épithélium ciliaire via le récepteur CB1
Augmentation de l’écoulement trabéculaire : Dilatation du canal de Schlemm, remodelage de la matrice extracellulaire
Facilitation de l’écoulement uvéoscléral : Induction de la contraction du muscle ciliaire
Voie COX-2 : L’AEA et le Δ9-THC induisent la COX-2, favorisant la production de prostamides et de métalloprotéinases matricielles1). L’action des prostamides est similaire à celle du bimatoprost1)
Le CBD agit comme un modulateur allostérique négatif du récepteur CB1, réduisant la puissance et l’efficacité du Δ9-THC 1). Ainsi, les souches de cannabis avec un rapport CBD:THC élevé peuvent paradoxalement augmenter la pression intraoculaire.
Lindner et al. (2023) ont réalisé une revue complète des études cliniques sur l’effet hypotenseur oculaire des cannabinoïdes, notant que le Δ9-THC administré par voie systémique abaisse transitoirement la pression intraoculaire, mais nécessite 6 à 8 administrations par jour pour un effet thérapeutique de 3 à 4 heures, exposant les patients à un risque de dépendance 1).
Voie orale : Biodisponibilité de 10 à 20 % (fort métabolisme de premier passage). Des doses de Δ9-THC de 5 à 80 mg ont été étudiées, montrant une réduction dose-dépendante de la pression intraoculaire1). Des cannabinoïdes synthétiques (nabilone, dronabinol, BW146Y) ont également montré un effet transitoire 1).
Inhalation : Biodisponibilité très variable de 2 à 56 %, inadaptée à un usage clinique 1).
Voie intraveineuse : Étudiée uniquement chez 12 sujets sains. Réduction de la pression intraoculaire de 29 à 62 %, mais des effets secondaires graves tels qu’euphorie, vertiges et présyncope ont été rapportés 1).
Voie topique (collyre) : L’application topique de Δ9-THC n’a pas montré de réduction significative de la pression intraoculaire par rapport au groupe témoin 1). La forte lipophilie des cannabinoïdes empêche leur pénétration dans la chambre antérieure1).
Inefficacité du CBD : Le CBD n’a montré aucun effet hypotenseur oculaire par voie orale, sublinguale ou intraveineuse ; une dose sublinguale de 40 mg a même provoqué une augmentation transitoire de la pression intraoculaire1).
Effet hypotenseur oculaire : L’administration systémique de Δ9-THC abaisse de manière fiable la pression intraoculaire1).
Potentiel neuroprotecteur : Un effet protecteur sur les cellules ganglionnaires rétiniennes via les récepteurs CB1/CB2 a été démontré dans des modèles animaux 1).
Amélioration potentielle du flux sanguin : L’effet vasodilatateur pourrait améliorer le flux sanguin de la tête du nerf optique1).
Action combinée : en plus de la baisse de la pression intraoculaire, elle possède des effets anti-inflammatoires, antioxydants et anti-apoptotiques1).
Limites cliniques
Courte durée d’action : un effet de 3 à 4 heures rend difficile le contrôle de la pression intraoculaire sur 24 heures1).
Effets secondaires systémiques : tachycardie, hypotension, euphorie, vertiges, symptômes psychiatriques ont été rapportés1).
Développement d’une tolérance : l’effet hypotenseur oculaire diminue avec l’utilisation répétée (tachyphylaxie)1).
Difficulté d’administration locale : en raison de la forte liposolubilité, le développement de collyres efficaces n’a pas progressé1).
Le CBD n’a pas d’effet hypotenseur oculaire1). Dans l’étude de Tomida et al., l’administration sublinguale de 20 mg de CBD n’a montré aucun changement de la pression intraoculaire, tandis qu’avec 40 mg de CBD, une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée1). Le CBD agit comme un modulateur allostérique négatif du récepteur CB1 et peut inhiber l’effet hypotenseur oculaire du Δ9-THC1). Les produits à base de cannabis avec un rapport CBD:THC élevé peuvent être nocifs pour le glaucome, il faut donc être prudent.
Les composants du SEC ont été identifiés dans la rétine et le trabéculum, et ils possèdent une capacité de régulation de la pression intraoculaire et de neuroprotection via l’activité des enzymes métaboliques (COX-2, FAAH, MAGL)1).
Les cibles des cannabinoïdes végétaux et des endocannabinoïdes se chevauchent partiellement1). Le Δ9-THC est un agoniste partiel des récepteurs CB1/CB2 et agit également comme agoniste des canaux TRPV2-41). Le CBD fonctionne comme un agoniste inverse ou un modulateur allostérique négatif des récepteurs CB1/CB21).
Voies moléculaires de la régulation de la pression intraoculaire
Dans le glaucome à angle ouvert, une perte spécifique de COX-2 dans l’épithélium ciliaire non pigmenté a été rapportée1). Les cannabinoïdes stimulent l’expression de la COX-2 et des métalloprotéinases matricielles, améliorant l’écoulement de l’humeur aqueuse via la dilatation du canal de Schlemm et le remodelage de la matrice extracellulaire1).
Par la voie de la COX, l’hydrolyse des endocannabinoïdes produit de l’acide arachidonique, précurseur de la synthèse des prostanoides1). La COX-2 oxyde l’AEA et le 2-AG en une série de prostaglandines éthanolamides (prostamides) et d’esters glycéryliques de prostaglandines1). Les prostamides agissent via la voie uvéosclérale, et le bimatoprost est un analogue de ces prostamides1).
Le TRPV4 est exprimé dans le trabéculum et joue un rôle important dans la régulation de la pression intraoculaire1). Une altération de la signalisation eNOS médiée par TRPV4 a été impliquée dans l’augmentation de la pression intraoculaire au niveau du trabéculum1).
Le TRPV1 est exprimé dans les cellules ganglionnaires de la rétine, et son expression augmente sous hypertension oculaire1). L’activation de TRPV1 provoque un influx de calcium extracellulaire, hyperpolarisant net la fréquence de décharge des cellules ganglionnaires, agissant comme un mécanisme compensatoire protégeant les CGR1). Weitlauf et al. ont montré que chez les souris knockout pour TRPV1, les CGR ne présentent pas d’augmentation compensatoire de la fréquence de décharge en réponse à l’élévation de la pression intraoculaire, soutenant cette hypothèse1).
Bien que les preuves cliniques soient limitées, des études précliniques ont montré des effets neuroprotecteurs des cannabinoïdes1).
Crandall et al. (2007) ont rapporté que l’administration intrapéritonéale de Δ9-THC à 5 mg/kg chez des rats atteints de glaucome unilatéral induit par cautérisation des veines épisclérales, observés pendant 20 semaines, a réduit la perte de cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) à 10-20 % (contre 40-50 % dans le groupe témoin)1).
Le cannabinoïde synthétique non psychoactif HU-211 a favorisé la repousse et la germination axonales après section du nerf optique à 30 jours1).
Les mécanismes de neuroprotection médiés par le récepteur CB2 comprennent l’inhibition de l’activation microgliale, la réduction de la production de ROS/RNS, l’inhibition de la migration leucocytaire et l’atténuation de l’inflammation vasculaire1). Les agonistes du récepteur CB2 sont considérés comme des cibles thérapeutiques prometteuses car ils n’induisent pas d’effets psychoactifs1).
L’effet vasodilatateur des cannabinoïdes pourrait améliorer le flux sanguin de la tête du nerf optique1). Dans les yeux glaucomateux, on observe une disparition des capillaires de la tête du nerf optique et une perte des capillaires péripapillaires, et les troubles du flux sanguin sont impliqués dans la pathologie.
Hommer et al. (2020) ont mené un essai clinique randomisé chez des sujets sains pour étudier l’effet de l’administration orale de THC synthétique (dronabinol) sur le flux sanguin de la tête du nerf optique1).
Pour surmonter les limites de l’administration topique, les technologies de délivrance de médicaments suivantes sont étudiées1).
Formulation à base de cyclodextrine : La combinaison de WIN55212-2 et de 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine a permis une réduction de la pression intraoculaire de 15 à 23 % chez 8 patients glaucomateux 30 minutes après l’administration1). Aucun effet secondaire majeur n’a été observé, avec une bonne stabilité et tolérance1)
Promédicament + nanoparticules : Une formulation de Δ9-THC-valine-hémisuccinate (THC-VHS) encapsulée dans des nanoparticules lipidiques solides (SLN) a montré une réduction de la pression intraoculaire de 480 minutes chez des lapins normotensifs, plus longue que celle du pilocarpine (120 min) et du timolol (180 min)1)
Hydrogel chargé de nanoparticules : Un hydrogel composé d’acide hyaluronique et de méthylcellulose, chargé de nanoparticules amphiphiles, a amélioré la perméabilité cornéenne à 300 % par rapport au groupe témoin1)
Le PEA est un homologue de l’anandamide et a montré un effet hypotenseur oculaire chez les patients atteints d’hypertension oculaire, de glaucome et après une iridotomie prophylactique 1).
Rossi et al. (2020) ont mené un essai randomisé en simple aveugle croisé chez des patients glaucomateux pour évaluer l’effet du PEA sur la fonction des couches internes de la rétine par électrorétinographie multifocale 1).
QEst-il possible que des collyres à base de cannabinoïdes soient disponibles à l'avenir ?
A
Actuellement, pour surmonter la forte lipophilie des cannabinoïdes, de nouvelles technologies d’administration de médicaments telles que les formulations de cyclodextrine, les promédicaments et les nanoparticules sont en phase de recherche 1). En particulier, la formulation de cyclodextrine de WIN55212-2 a montré une efficacité chez un petit nombre de patients glaucomateux 1). Cependant, il reste encore de nombreux obstacles à surmonter pour une utilisation pratique, notamment l’établissement de l’efficacité et de la sécurité par des essais cliniques à grande échelle et les défis réglementaires.
