El glaucoma es una enfermedad caracterizada por cambios típicos en el nervio óptico y el campo visual, en la que se espera que la reducción de la presión intraocular mejore o suprima el daño del nervio óptico2). La presión intraocular es el factor más fuertemente asociado con el inicio y la progresión del glaucoma y es el único factor de riesgo modificable 1)2).
Los cannabinoides son un grupo de compuestos derivados de la planta de cannabis (Cannabis sativa). Desde que Hepler y Frank informaron en 1971 que fumar cannabis reducía la presión intraocular en aproximadamente un 25% en individuos sanos, se ha investigado su posible aplicación en el tratamiento del glaucoma1).
Existen tres tipos de cannabinoides: fitocannabinoides (Δ9-THC, CBD, etc.), cannabinoides sintéticos (WIN55212-2, nabilona, etc.) y cannabinoides endógenos (endocannabinoides) 1). Actúan sobre los receptores del sistema endocannabinoide (ECS), que está ampliamente distribuido en el ojo, afectando la dinámica del humor acuoso y la supervivencia de las células ganglionares de la retina1).
Sin embargo, debido a la corta duración de la acción, los efectos secundarios sistémicos, las limitaciones en las vías de administración y la falta de evidencia clínica, los cannabinoides no se consideran actualmente un tratamiento estándar en el manejo del glaucoma1)3)4).
Q¿El cannabis funciona para el glaucoma?
A
El Δ9-THC, el componente principal del cannabis, reduce temporalmente la presión intraocular, pero el efecto dura solo de 3 a 4 horas, lo que requiere de 6 a 8 dosis al día para un control de 24 horas 1). Debido a los efectos secundarios sistémicos (taquicardia, hipotensión, efectos psicoactivos) y problemas de tolerancia, la Sociedad Americana de Glaucoma, la Sociedad Canadiense de Oftalmología y la Academia Americana de Oftalmología no recomiendan el uso de cannabis para el tratamiento del glaucoma. Los colirios existentes y la terapia con láser son más efectivos y seguros.
El ECS se distribuye en todos los tejidos oculares, incluidos la córnea, conjuntiva, cuerpo ciliar, malla trabecular, canal de Schlemm y retina1). Los principales endocannabinoides son la araquidonoil etanolamida (anandamida; AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) 1).
Enzimas sintéticas: La diacilglicerol lipasa (DGL) α/β y la NAPE-PLD sintetizan endocannabinoides 1)
Enzimas degradativas: La amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la monoacilglicerol lipasa (MAGL) son las principales responsables de la degradación. La ciclooxigenasa-2 (COX-2) también participa en la degradación 1)
En ojos glaucomatosos, las concentraciones de 2-AG y palmitoiletanolamida (PEA) en el cuerpo ciliar están reducidas, lo que sugiere que el ECS está involucrado en la regulación de la presión intraocular1).
Reducción de la presión intraocular, neuroprotección
CB2
Córnea, malla trabecular, retina
Antiinflamatorio, neuroprotección
GPR18/55
Malla trabecular, cuerpo ciliar, retina
Regulación de la presión intraocular
Receptor CB1: Ampliamente distribuido en el sistema nervioso central, es el principal receptor que media los efectos psicoactivos. En el ojo, está presente en el epitelio ciliar, músculo ciliar, malla trabecular, canal de Schlemm y retina1). El Δ9-THC actúa como agonista parcial1)
Receptor CB2: Presente principalmente en tejidos periféricos del sistema inmunitario, regula la liberación de citocinas1). Media efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos y neuroprotectores y, a diferencia del CB1, no produce efectos psicoactivos1). Se cree que el receptor CB2 no participa en la reducción de la presión intraocular1)
Receptores no clásicos: Se han identificado GPR18, GPR55, GPR119, canales TRPV1-4, PPAR-γ, entre otros1). En particular, TRPV4 desempeña un papel importante en la regulación de la presión intraocular en la malla trabecular1)
Los cannabinoides reducen la presión intraocular a través de las siguientes vías1).
Reducción de la producción de humor acuoso: Inhibición de la secreción del epitelio ciliar a través del receptor CB1
Aumento del flujo de salida trabecular: Dilatación del canal de Schlemm, remodelación de la matriz extracelular
Promoción del flujo de salida uveoescleral: Inducción de la contracción del músculo ciliar
Vía de la COX-2: AEA y Δ9-THC inducen COX-2, promoviendo la producción de prostamidas y metaloproteinasas de matriz1). La acción de las prostamidas es similar a la del bimatoprost1)
El CBD actúa como un modulador alostérico negativo del receptor CB1, reduciendo la potencia y eficacia del Δ9-THC 1). Por lo tanto, las cepas de cannabis con una alta relación CBD:THC pueden aumentar paradójicamente la presión intraocular.
Lindner et al. (2023) revisaron exhaustivamente los estudios clínicos sobre el efecto hipotensor ocular de los cannabinoides, señalando que la administración sistémica de Δ9-THC reduce transitoriamente la presión intraocular (PIO), pero basándose en un efecto terapéutico de 3 a 4 horas, se requiere administración 6 a 8 veces al día, exponiendo a los pacientes al riesgo de dependencia de sustancias 1).
Administración oral: Biodisponibilidad del 10–20% (alto metabolismo de primer paso). Se estudió Δ9-THC en un rango de 5 a 80 mg, y se observó una reducción de la PIO dependiente de la dosis 1). También se han reportado efectos transitorios con cannabinoides sintéticos (nabilona, dronabinol, BW146Y) 1)
Inhalación: La biodisponibilidad varía ampliamente del 2 al 56%, lo que la hace inadecuada para uso clínico 1)
Administración intravenosa: Estudiada solo en 12 sujetos sanos. Mostró una reducción de la PIO del 29 al 62%, pero se reportaron efectos adversos significativos como euforia, mareos y presíncope 1)
Administración tópica (gotas oftálmicas): La aplicación tópica de Δ9-THC no mostró una reducción significativa de la PIO en comparación con el grupo control 1). La alta lipofilicidad de los cannabinoides impide la penetración en la cámara anterior1)
Ineficacia del CBD: El CBD no mostró efecto hipotensor ocular por vía oral, sublingual o intravenosa; la administración sublingual de 40 mg incluso causó un aumento transitorio de la PIO 1)
Efecto hipotensor ocular: La administración sistémica de Δ9-THC reduce de manera confiable la PIO 1).
Potencial neuroprotector: Se han demostrado efectos protectores de las células ganglionares de la retina mediados por los receptores CB1/CB2 en modelos animales 1).
Potencial mejora del flujo sanguíneo: La vasodilatación puede mejorar el flujo sanguíneo de la cabeza del nervio óptico1).
Acción combinada: Además de reducir la presión intraocular, tiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antiapoptóticos1).
Limitaciones clínicas
Corta duración de acción: Con efectos que duran solo 3-4 horas, es difícil el manejo de la presión intraocular durante 24 horas1).
Efectos secundarios sistémicos: Se han reportado taquicardia, hipotensión, euforia, mareos y síntomas psiquiátricos1).
Desarrollo de tolerancia: El efecto reductor de la presión intraocular disminuye con el uso repetido (taquifilaxia)1).
Dificultad de administración tópica: Debido a la alta lipofilicidad, no se han desarrollado formulaciones efectivas en gotas oftálmicas1).
El CBD no reduce la presión intraocular1). En un estudio de Tomida et al., la administración sublingual de 20 mg de CBD no mostró cambios en la presión intraocular, mientras que 40 mg de CBD paradójicamente causó un aumento transitorio de la presión intraocular1). El CBD actúa como un modulador alostérico negativo del receptor CB1 y puede inhibir el efecto reductor de la presión intraocular del Δ9-THC1). Los productos de cannabis con una alta relación CBD:THC pueden ser perjudiciales para el glaucoma, por lo que se necesita precaución.
Los componentes del ECS se han identificado en la retina y la malla trabecular, y poseen la capacidad de regular la presión intraocular y proporcionar neuroprotección a través de la actividad de enzimas metabólicas (COX-2, FAAH, MAGL)1).
Los objetivos de los fitocannabinoides y los endocannabinoides se superponen parcialmente1). El Δ9-THC es un agonista parcial de los receptores CB1/CB2 y también actúa como agonista de los canales TRPV2-41). El CBD funciona como un agonista inverso o modulador alostérico negativo de los receptores CB1/CB21).
Vías moleculares en la regulación de la presión intraocular
En el glaucoma de ángulo abierto, se ha reportado una pérdida específica de COX-2 en el epitelio ciliar no pigmentado1). Los cannabinoides estimulan la expresión de COX-2 y metaloproteinasas de matriz, mejorando el flujo de salida del humor acuoso a través de la dilatación del canal de Schlemm y la remodelación de la matriz extracelular1).
A través de la vía de la COX, la hidrólisis de los endocannabinoides produce ácido araquidónico, que sirve como precursor para la síntesis de prostanoides1). La COX-2 oxida AEA y 2-AG en una serie de etanolamidas de prostaglandinas (prostamidas) y ésteres glicerílicos de prostaglandinas1). Las prostamidas actúan a través de la vía de salida uveoescleral, y el bimatoprost corresponde a este análogo de prostamida1).
TRPV4 se expresa en la malla trabecular y desempeña un papel importante en la regulación de la presión intraocular1). Se ha reportado que la alteración de la señalización de eNOS mediada por TRPV4 está involucrada en la elevación de la presión intraocular en la malla trabecular1).
TRPV1 se expresa en las células ganglionares de la retina, y su expresión aumenta bajo presión intraocular alta1). La activación de TRPV1 provoca la entrada de calcio extracelular, lo que hiperpolariza netamente la tasa de disparo de las células ganglionares, funcionando como un mecanismo compensatorio para proteger las RGC1). Weitlauf et al. mostraron que las RGC de ratones knockout para TRPV1 no exhiben un aumento compensatorio en la tasa de disparo en respuesta a la elevación de la presión intraocular, apoyando esta hipótesis1).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Aunque la evidencia clínica es limitada, estudios preclínicos han mostrado efectos neuroprotectores de los cannabinoides 1).
Crandall et al. (2007) informaron que la administración intraperitoneal de Δ9-THC 5 mg/kg en un modelo de rata con glaucoma unilateral inducido por cauterización de la vena epiescleral, observado durante 20 semanas, resultó en una pérdida de RGC suprimida al 10-20% (en comparación con una pérdida del 40-50% en el grupo control) 1).
El cannabinoide sintético no psicoactivo HU-211 promovió el crecimiento regenerativo y la brotación axonal después de la transección del nervio óptico a los 30 días 1).
Los mecanismos neuroprotectores mediados por el receptor CB2 incluyen la supresión de la activación de microglía, la reducción de la producción de ROS/RNS, la inhibición de la migración de leucocitos y la atenuación de la inflamación vascular 1). Dado que los agonistas del receptor CB2 carecen de efectos psicoactivos, se consideran dianas terapéuticas prometedoras 1).
Los efectos vasodilatadores de los cannabinoides pueden mejorar el flujo sanguíneo de la cabeza del nervio óptico1). En ojos glaucomatosos, se observa pérdida de capilares en la cabeza del nervio óptico y desprendimiento de capilares peripapilares, y se cree que la alteración del flujo sanguíneo contribuye a la patología.
Hommer et al. (2020) realizaron un ensayo clínico aleatorizado en sujetos sanos para examinar el efecto de la administración oral de THC sintético (dronabinol) sobre el flujo sanguíneo de la cabeza del nervio óptico1).
Para superar las limitaciones de la administración tópica, se están estudiando las siguientes tecnologías de administración de fármacos 1).
Formulación de ciclodextrina: Una combinación de WIN55212-2 y 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina logró una reducción del 15-23% en la presión intraocular en 8 pacientes con glaucoma 30 minutos después de la administración 1). No se observaron efectos secundarios graves, y se demostró buena estabilidad y tolerabilidad 1)
Profármaco + nanopartículas: Una formulación que encapsula Δ9-THC-valina-hemisuccinato (THC-VHS) en nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) mostró una duración más prolongada de reducción de la presión intraocular (480 minutos) en conejos normotensos en comparación con pilocarpina (120 minutos) y timolol (180 minutos) 1)
Hidrogel cargado con nanopartículas: Un hidrogel compuesto de ácido hialurónico y metilcelulosa cargado con nanopartículas anfifílicas mejoró la permeabilidad corneal al 300% del grupo control 1)
La PEA es un homólogo de la anandamida y se ha informado que reduce la presión intraocular en pacientes con hipertensión ocular, glaucoma y después de iridotomía profiláctica 1).
Rossi et al. (2020) realizaron un ensayo cruzado aleatorizado simple ciego en pacientes con glaucoma para evaluar el efecto de la PEA en la función de la capa interna de la retina mediante electrorretinografía de patrón 1).
Q¿Es posible que en el futuro se puedan usar gotas oftálmicas de cannabinoides?
A
Actualmente, se están investigando nuevas tecnologías de administración de fármacos, como formulaciones de ciclodextrina, profármacos y nanopartículas, para superar la alta lipofilia de los cannabinoides 1). En particular, una formulación de ciclodextrina de WIN55212-2 ha mostrado eficacia en un pequeño número de pacientes con glaucoma1). Sin embargo, aún quedan muchos obstáculos para su uso práctico, incluido el establecimiento de eficacia y seguridad mediante ensayos clínicos a gran escala y desafíos regulatorios.
