Glaukoma adalah penyakit dengan perubahan khas pada saraf optik dan lapang pandang, di mana perbaikan atau penghambatan kerusakan saraf optik dapat diharapkan dengan menurunkan tekanan intraokular2). Tekanan intraokular adalah faktor yang paling kuat terkait dengan onset dan progresi glaukoma, dan satu-satunya faktor risiko yang dapat dimodifikasi1)2).
Kanabinoid adalah istilah umum untuk senyawa yang berasal dari tanaman ganja (Cannabis sativa). Sejak Hepler dan Frank melaporkan pada tahun 1971 bahwa merokok ganja menurunkan tekanan intraokular sekitar 25% pada individu sehat, kemungkinan aplikasinya dalam pengobatan glaukoma telah diteliti1).
Ada tiga jenis kanabinoid: kanabinoid fitogenik (Δ9-THC, CBD, dll.), kanabinoid sintetis (WIN55212-2, nabilone, dll.), dan kanabinoid endogen (endokanabinoid)1). Senyawa-senyawa ini bekerja pada reseptor sistem endokanabinoid (ECS) yang tersebar luas di dalam mata, memengaruhi dinamika humor akuos dan kelangsungan hidup sel ganglion retina1).
Namun, karena durasi kerja yang pendek, efek samping sistemik, keterbatasan rute pemberian, dan kurangnya bukti klinis, kanabinoid saat ini tidak dianggap sebagai terapi standar dalam praktik glaukoma1)3)4).
Komponen utama ganja, Δ9-THC, menurunkan tekanan intraokular sementara, tetapi efeknya hanya bertahan 3-4 jam, dan untuk kontrol tekanan intraokular 24 jam diperlukan pemberian 6-8 kali sehari 1). Ada juga efek samping sistemik (takikardia, hipotensi, efek psikoaktif) dan masalah toleransi. American Glaucoma Society, Canadian Ophthalmological Society, dan American Academy of Ophthalmology tidak merekomendasikan penggunaan ganja untuk pengobatan glaukoma. Obat tetes mata yang ada dan terapi laser lebih efektif dan aman.
ECS tersebar di seluruh jaringan mata termasuk kornea, konjungtiva, badan siliaris, trabekular meshwork, kanal Schlemm, dan retina 1). Endocannabinoid utama adalah arakidonoil etanolamida (anandamida; AEA) dan 2-arakidonoilgliserol (2-AG) 1).
Pada mata glaukoma, konsentrasi 2-AG dan palmitoiletanolamida (PEA) di badan siliaris menurun, menunjukkan bahwa ECS terlibat dalam regulasi tekanan intraokular 1).
| Reseptor | Distribusi intraokular | Fungsi utama |
|---|---|---|
| CB1 | Badan siliaris, trabekular meshwork, retina | Penurunan tekanan intraokular dan neuroproteksi |
| CB2 | Kornea, trabekula, retina | Anti-inflamasi dan neuroprotektif |
| GPR18/55 | Trabekula, badan siliaris, retina | Regulasi tekanan intraokular |
Kanabinoid menurunkan tekanan intraokular melalui jalur berikut1).
CBD bertindak sebagai modulator alosterik negatif pada reseptor CB1, mengurangi potensi dan efektivitas Δ9-THC 1). Oleh karena itu, strain ganja dengan rasio CBD:THC tinggi secara paradoks dapat meningkatkan tekanan intraokular.
| Rute Pemberian | Persentase Penurunan TIO | Puncak | Durasi |
|---|---|---|---|
| Inhalasi | 13–34% | Sekitar 90 menit | 3–4 jam |
| Oral | 10–30% | 2–4 jam | 3–4 jam |
| Intravena | 29–62% | 30–90 menit | Singkat |
Lindner dkk. (2023) melakukan tinjauan komprehensif terhadap studi klinis tentang efek penurunan tekanan intraokular kanabinoid, dan menunjukkan bahwa Δ9-THC sistemik menurunkan tekanan intraokular secara sementara, tetapi berdasarkan efek terapi 3–4 jam, diperlukan pemberian 6–8 kali sehari, yang memaparkan pasien pada risiko ketergantungan zat1).
Keuntungan Teoretis
Efek penurunan tekanan intraokular: Pemberian sistemik Δ9-THC secara pasti menurunkan tekanan intraokular1).
Potensi neuroprotektif: Efek perlindungan sel ganglion retina melalui reseptor CB1/CB2 telah ditunjukkan pada model hewan1).
Potensi perbaikan aliran darah: Dapat memperbaiki aliran darah di kepala saraf optik melalui efek vasodilatasi1).
Efek Gabungan: Selain menurunkan tekanan intraokular, juga memiliki efek anti-inflamasi, antioksidan, dan anti-apoptosis 1).
Keterbatasan Klinis
Durasi Kerja Pendek: Efek selama 3-4 jam membuat kontrol tekanan intraokular 24 jam sulit dicapai 1).
Efek Samping Sistemik: Takikardia, hipotensi, euforia, pusing, dan gejala psikiatri telah dilaporkan 1).
Perkembangan Toleransi: Efek penurunan tekanan intraokular berkurang dengan penggunaan berulang (takifilaksis) 1).
Kesulitan Pemberian Topikal: Karena lipofilisitas tinggi, pengembangan formulasi tetes mata yang efektif belum berhasil 1).
Efek samping kanabinoid melibatkan banyak organ 1).
CBD tidak memiliki efek penurun tekanan intraokular1). Dalam penelitian Tomida dkk., pemberian CBD 20 mg secara sublingual tidak mengubah tekanan intraokular, sedangkan CBD 40 mg justru menyebabkan peningkatan tekanan intraokular sementara1). CBD bertindak sebagai modulator alosterik negatif reseptor CB1, yang dapat menghambat efek penurun tekanan intraokular Δ9-THC1). Produk ganja dengan rasio CBD:THC tinggi dapat berbahaya bagi glaukoma, sehingga perlu diwaspadai.
Komponen ECS telah diidentifikasi di retina dan trabekula, dan memiliki kemampuan regulasi tekanan intraokular serta neuroprotektif melalui aktivitas enzim metabolik (COX-2, FAAH, MAGL)1).
Target cannabinoid nabati dan endocannabinoid tumpang tindih sebagian1). Δ9-THC adalah agonis parsial reseptor CB1/CB2, dan juga bertindak sebagai agonis saluran TRPV2-41). CBD berfungsi sebagai agonis terbalik atau modulator alosterik negatif reseptor CB1/CB21).
Pada glaukoma sudut terbuka, telah dilaporkan kehilangan spesifik COX-2 di epitel siliaris non-pigmen1). Cannabinoid merangsang ekspresi COX-2 dan matriks metaloproteinase, yang memperbaiki aliran humor akuos melalui dilatasi kanal Schlemm dan remodeling matriks ekstraseluler1).
Melalui jalur COX, hidrolisis endocannabinoid menghasilkan asam arakidonat, prekursor sintesis prostanoid1). COX-2 mengoksidasi AEA dan 2-AG menjadi serangkaian prostaglandin etanolamida (prostamida) dan prostaglandin gliseril ester1). Prostamida bekerja melalui jalur aliran uveoskleral, dan bimatoprost termasuk dalam analog prostamida ini1).
TRPV4 diekspresikan di trabekula dan memainkan peran penting dalam regulasi tekanan intraokular1). Gangguan sinyal eNOS yang dimediasi TRPV4 telah dilaporkan terlibat dalam peningkatan tekanan intraokular di trabekula1).
TRPV1 diekspresikan di sel ganglion retina, dan ekspresinya meningkat di bawah tekanan intraokular tinggi1). Aktivasi TRPV1 menyebabkan masuknya kalsium ekstraseluler, yang menghasilkan hiperpolarisasi bersih laju penembakan sel ganglion, sehingga berfungsi sebagai mekanisme kompensasi yang melindungi RGC1). Weitlauf dkk. menunjukkan bahwa pada tikus knockout TRPV1, sel ganglion retina tidak menunjukkan peningkatan kompensasi laju penembakan terhadap peningkatan tekanan intraokular, mendukung hipotesis ini1).
Bukti klinis masih terbatas, namun studi praklinis menunjukkan efek neuroprotektif kanabinoid 1).
Crandall dkk. (2007) melaporkan bahwa pemberian Δ9-THC 5 mg/kg intraperitoneal pada tikus model glaukoma monokular akibat kauterisasi vena episklera, yang diamati selama 20 minggu, menekan kehilangan RGC hingga 10-20% (kelompok kontrol kehilangan 40-50%) 1).
Kanabinoid sintetis non-psikoaktif HU-211 meningkatkan pertumbuhan kembali dan percabangan aksonal setelah aksotomi saraf optik pada 30 hari 1).
Mekanisme neuroprotektif melalui reseptor CB2 meliputi penghambatan aktivasi mikroglia, penurunan produksi ROS/RNS, penghambatan migrasi leukosit, dan pengurangan inflamasi vaskular 1). Agonis reseptor CB2 tidak menimbulkan efek psikoaktif, sehingga dianggap sebagai target terapi yang menjanjikan 1).
Efek vasodilatasi kanabinoid dapat memperbaiki aliran darah di kepala saraf optik 1). Pada mata glaukoma, ditemukan hilangnya kapiler di kepala saraf optik dan pelepasan kapiler peripapiler, dan gangguan aliran darah dianggap berperan dalam patogenesis.
Hommer dkk. (2020) dalam uji klinis acak pada sukarelawan sehat meneliti efek pemberian oral THC sintetis (dronabinol) terhadap aliran darah kepala saraf optik 1).
Untuk mengatasi keterbatasan pemberian topikal, teknologi penghantaran obat berikut sedang diteliti 1):
PEA adalah analog dari anandamide, dan telah dilaporkan memiliki efek menurunkan tekanan intraokular pada pasien dengan hipertensi okular, glaukoma, dan setelah iridektomi profilaksis 1).
Rossi dkk. (2020) melakukan uji coba acak tersamar tunggal silang pada pasien glaukoma untuk mengevaluasi efek PEA pada fungsi lapisan dalam retina menggunakan elektroretinografi pola 1).
Saat ini, teknologi penghantaran obat baru seperti formulasi siklodekstrin, prodrug, dan nanopartikel sedang diteliti untuk mengatasi tingginya lipofilisitas kanabinoid 1). Formulasi siklodekstrin dari WIN55212-2 telah menunjukkan efektivitas pada sejumlah kecil pasien glaukoma 1). Namun, masih banyak hambatan untuk aplikasi praktis, seperti pembuktian efektivitas dan keamanan melalui uji klinis skala besar, serta tantangan regulasi.
