Глаукома — это заболевание, характеризующееся типичными изменениями зрительного нерва и поля зрения, при котором ожидается улучшение или замедление повреждения зрительного нерва за счет снижения внутриглазного давления2). Внутриглазное давление является наиболее сильно связанным с возникновением и прогрессированием глаукомы фактором и единственным модифицируемым фактором риска1)2).
Каннабиноиды — это общее название соединений, полученных из растения конопли (Cannabis sativa). С тех пор как в 1971 году Хеплер и Франк сообщили, что курение каннабиса снижает внутриглазное давление у здоровых людей примерно на 25%, изучалась возможность его применения для лечения глаукомы1).
Существует три типа каннабиноидов: растительные каннабиноиды (Δ9-ТГК, КБД и др.), синтетические каннабиноиды (WIN55212-2, набилон и др.) и эндогенные каннабиноиды (эндоканнабиноиды)1). Они действуют на рецепторы эндоканнабиноидной системы (ЭКС), широко распространенной в глазу, влияя на динамику водянистой влаги и выживаемость ганглиозных клеток сетчатки1).
Однако из-за короткой продолжительности действия, системных побочных эффектов, ограничений пути введения и недостатка клинических данных каннабиноиды в настоящее время не рассматриваются как стандартное лечение глаукомы1)3)4).
QЭффективна ли марихуана при глаукоме?
A
Δ9-ТГК, основной компонент марихуаны, временно снижает внутриглазное давление, но эффект длится всего 3–4 часа, что требует 6–8 приемов в день для контроля давления в течение 24 часов1). Из-за системных побочных эффектов (тахикардия, гипотония, психотропное действие) и проблем с толерантностью Американское общество глаукомы, Канадское офтальмологическое общество и Американская академия офтальмологии не рекомендуют использовать марихуану для лечения глаукомы. Существующие глазные капли и лазерное лечение более эффективны и безопасны.
ECS распределена по всем тканям глаза, включая роговицу, конъюнктиву, цилиарное тело, трабекулярную сеть, шлеммов канал и сетчатку1). Основными эндоканнабиноидами являются арахидоноилэтаноламид (анандамид; AEA) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG)1).
Синтезирующие ферменты: Диацилглицероллипаза (DGL) α/β и NAPE-PLD синтезируют эндоканнабиноиды1)
Разрушающие ферменты: Амидгидролаза жирных кислот (FAAH) и моноацилглицероллипаза (MAGL) осуществляют основной распад. Циклооксигеназа-2 (COX-2) также участвует в распаде1)
При глаукоме концентрации 2-AG и пальмитоилэтаноламида (PEA) в цилиарном теле снижены, что указывает на участие ECS в регуляции внутриглазного давления1).
CB1-рецептор : Широко распространен в центральной нервной системе, является основным рецептором, опосредующим психоактивные эффекты. Внутри глаза присутствует в цилиарном эпителии, цилиарной мышце, трабекуле, шлеммовом канале и сетчатке1). Δ9-THC действует как частичный агонист1)
CB2-рецептор : В основном присутствует в периферических тканях иммунной системы, регулирует высвобождение цитокинов1). Опосредует противовоспалительные, антиапоптотические и нейропротективные эффекты и, в отличие от CB1, не вызывает психоактивных эффектов1). Считается, что CB2-рецептор не участвует в снижении внутриглазного давления1)
Неклассические рецепторы : Идентифицированы GPR18, GPR55, GPR119, каналы TRPV1-4, PPAR-γ и другие1). В частности, TRPV4 играет важную роль в регуляции внутриглазного давления в трабекуле1)
Путь COX-2 : AEA и Δ9-THC индуцируют COX-2, способствуя продукции простамидов и матриксных металлопротеиназ1). Действие простамидов сходно с биматопростом1)
КБД действует как отрицательный аллостерический модулятор рецептора CB1, снижая эффективность и действенность Δ9-ТГК 1). Таким образом, сорта каннабиса с высоким соотношением КБД:ТГК могут парадоксально повышать внутриглазное давление.
Lindner и соавт. (2023) провели всесторонний обзор клинических исследований гипотензивного эффекта каннабиноидов и отметили, что системное введение Δ9-ТГК временно снижает внутриглазное давление, но для терапевтического эффекта продолжительностью 3–4 часа требуется 6–8 введений в день, что подвергает пациентов риску лекарственной зависимости 1).
Пероральный прием : Биодоступность 10–20% (высокий метаболизм первого прохождения). Изучались дозы Δ9-ТГК от 5 до 80 мг, наблюдалось дозозависимое снижение внутриглазного давления 1). Синтетические каннабиноиды (набилон, дронабинол, BW146Y) также показали временный эффект 1).
Ингаляция : Биодоступность сильно варьирует от 2 до 56%, что непригодно для клинического использования 1).
Внутривенное введение : Исследовано только на 12 здоровых добровольцах. Снижение внутриглазного давления на 29–62%, но сообщалось о серьезных побочных эффектах, таких как эйфория, головокружение и предобморочное состояние 1).
Местное применение (глазные капли) : Местное нанесение Δ9-ТГК не показало значительного снижения внутриглазного давления по сравнению с контрольной группой 1). Высокая липофильность каннабиноидов препятствует их проникновению в переднюю камеру 1).
Неэффективность КБД : Ни пероральное, ни сублингвальное, ни внутривенное введение КБД не оказало гипотензивного эффекта; сублингвальная доза 40 мг, наоборот, вызвала временное повышение внутриглазного давления 1).
Офтальмологические: гиперемия конъюнктивы, светобоязнь, затуманивание зрения, снижение слезоотделения
Дыхательные: эмфизематозные изменения при длительном вдыхании
Пищеварительные: боль в животе, тошнота, рвота
QЭффективен ли КБД при глаукоме?
A
КБД не обладает глазным гипотензивным действием1). В исследовании Tomida и соавт. сублингвальное введение 20 мг КБД не вызвало изменений внутриглазного давления, тогда как при 40 мг КБД наблюдалось временное повышение внутриглазного давления1). КБД действует как отрицательный аллостерический модулятор CB1-рецептора и может ингибировать глазное гипотензивное действие Δ9-ТГК1). Продукты каннабиса с высоким соотношением КБД:ТГК могут быть вредны при глаукоме, поэтому необходима осторожность.
Компоненты ЭКС были идентифицированы в сетчатке и трабекулярной сети и обладают способностью регулировать внутриглазное давление и нейропротекцией через активность метаболических ферментов (ЦОГ-2, FAAH, MAGL)1).
Мишени растительных каннабиноидов и эндоканнабиноидов частично перекрываются1). Δ9-ТГК является частичным агонистом CB1/CB2-рецепторов и также действует как агонист каналов TRPV2-41). КБД функционирует как обратный агонист или отрицательный аллостерический модулятор CB1/CB2-рецепторов1).
Молекулярные пути регуляции внутриглазного давления
При открытоугольной глаукоме сообщалось о специфической потере ЦОГ-2 в непигментированном цилиарном эпителии1). Каннабиноиды стимулируют экспрессию ЦОГ-2 и матриксных металлопротеиназ, улучшая отток водянистой влаги через расширение шлеммова канала и ремоделирование внеклеточного матрикса1).
Через путь ЦОГ гидролиз эндоканнабиноидов приводит к образованию арахидоновой кислоты, предшественника синтеза простаноидов1). ЦОГ-2 окисляет AEA и 2-AG до ряда простагландиновых этаноламидов (простамидов) и простагландиновых глицериловых эфиров1). Простамиды действуют через увеосклеральный путь оттока, и биматопрост является аналогом этих простамидов1).
TRPV4 экспрессируется в трабекулярной сети и играет важную роль в регуляции внутриглазного давления1). Нарушение TRPV4-опосредованной передачи сигналов eNOS связано с повышением внутриглазного давления в трабекулярной сети1).
TRPV1 экспрессируется в ганглиозных клетках сетчатки, и его экспрессия увеличивается при повышенном внутриглазном давлении1). Активация TRPV1 вызывает приток внеклеточного кальция, что чисто гиперполяризует частоту разрядов ганглиозных клеток, действуя как компенсаторный механизм, защищающий ГКС1). Weitlauf и соавт. показали, что у нокаутных мышей по TRPV1 ГКС не демонстрируют компенсаторного увеличения частоты разрядов в ответ на повышение внутриглазного давления, что подтверждает эту гипотезу1).
Хотя клинические данные ограничены, доклинические исследования показали нейропротекторные эффекты каннабиноидов1).
Крэндалл и др. (2007) сообщили, что внутрибрюшинное введение Δ9-ТГК в дозе 5 мг/кг крысам с односторонней глаукомой, вызванной прижиганием эписклеральных вен, в течение 20 недель снизило потерю ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) до 10–20% (в контрольной группе потеря составила 40–50%)1).
Синтетический непсихоактивный каннабиноид HU-211 способствовал регенеративному росту и аксональному ветвлению через 30 дней после перерезки зрительного нерва1).
Механизмы нейропротекции, опосредованные рецептором CB2, включают подавление активации микроглии, снижение продукции АФК/АФН, подавление миграции лейкоцитов и уменьшение сосудистого воспаления1). Агонисты рецептора CB2 не обладают психоактивным действием, поэтому они рассматриваются как перспективные терапевтические мишени1).
Вазодилатирующее действие каннабиноидов может улучшить кровоток в диске зрительного нерва1). При глаукоме наблюдается исчезновение капилляров диска зрительного нерва и потеря перипапиллярных капилляров, и нарушения кровотока считаются вовлеченными в патогенез.
Хоммер и др. (2020) провели рандомизированное клиническое исследование на здоровых добровольцах для изучения влияния перорального приема синтетического ТГК (дронабинола) на кровоток в диске зрительного нерва1).
Для преодоления ограничений местного введения исследуются следующие технологии доставки лекарств1).
Препарат на основе циклодекстрина : Комбинация WIN55212-2 и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина достигла снижения внутриглазного давления на 15–23% у 8 пациентов с глаукомой через 30 минут после введения1). Серьезных побочных эффектов не наблюдалось, показана хорошая стабильность и переносимость1)
Пролекарство + наночастицы : Препарат Δ9-ТГК-валин-гемисукцината (ТГК-ВГС), инкапсулированный в твердые липидные наночастицы (ТЛН), показал снижение внутриглазного давления в течение 480 минут у кроликов с нормальным давлением, что дольше, чем у пилокарпина (120 мин) и тимолола (180 мин)1)
Гидрогель с наночастицами : Гидрогель из гиалуроновой кислоты и метилцеллюлозы, загруженный амфифильными наночастицами, повысил проницаемость роговицы до 300% по сравнению с контрольной группой1)
PEA является гомологом анандамида и продемонстрировал снижение внутриглазного давления у пациентов с офтальмогипертензией, глаукомой и после профилактической иридотомии 1).
Росси и соавт. (2020) провели рандомизированное одинарное слепое перекрестное исследование у пациентов с глаукомой для оценки влияния PEA на функцию внутренних слоев сетчатки с помощью паттерн-электроретинографии 1).
QВозможно ли в будущем использование каннабиноидных глазных капель?
A
В настоящее время для преодоления высокой липофильности каннабиноидов разрабатываются новые системы доставки лекарств, такие как циклодекстриновые составы, пролекарства и наночастицы 1). В частности, циклодекстриновый состав WIN55212-2 показал эффективность у небольшого числа пациентов с глаукомой 1). Однако для практического применения остается еще много препятствий, включая подтверждение эффективности и безопасности в крупных клинических исследованиях, а также регуляторные проблемы.
