Glaukom ist eine Erkrankung mit charakteristischen Veränderungen des Sehnervs und des Gesichtsfelds, bei der durch eine Senkung des Augeninnendrucks eine Besserung oder Verlangsamung der Sehnervenschädigung erwartet werden kann2). Der Augeninnendruck ist der am stärksten mit dem Auftreten und Fortschreiten des Glaukoms assoziierte Faktor und der einzige modifizierbare Risikofaktor1)2).
Cannabinoide sind ein Sammelbegriff für Verbindungen, die aus der Cannabispflanze (Cannabis sativa) stammen. Seit Hepler und Frank 1971 berichteten, dass das Rauchen von Cannabis den Augeninnendruck bei gesunden Probanden um etwa 25 % senkt, wird die Anwendbarkeit zur Glaukombehandlung untersucht1).
Es gibt drei Arten von Cannabinoiden: pflanzliche Cannabinoide (Δ9-THC, CBD usw.), synthetische Cannabinoide (WIN55212-2, Nabilon usw.) und endogene Cannabinoide (Endocannabinoide)1). Sie wirken auf Rezeptoren des im Auge weit verbreiteten Endocannabinoid-Systems (ECS) und beeinflussen die Kammerwasserdynamik und das Überleben retinaler Ganglienzellen1).
Aufgrund der kurzen Wirkdauer, systemischer Nebenwirkungen, Einschränkungen des Verabreichungswegs und fehlender klinischer Evidenz werden Cannabinoide in der aktuellen Glaukompraxis jedoch nicht als Standardbehandlung angesehen1)3)4).
Δ9-THC, der Hauptbestandteil von Cannabis, senkt vorübergehend den Augeninnendruck, aber die Wirkung hält nur 3–4 Stunden an, sodass für eine 24-Stunden-Druckkontrolle 6–8 Anwendungen pro Tag erforderlich sind1). Aufgrund systemischer Nebenwirkungen (Tachykardie, Hypotonie, psychotrope Wirkungen) und Toleranzproblemen empfehlen die American Glaucoma Society, die Canadian Ophthalmological Society und die American Academy of Ophthalmology die Verwendung von Cannabis zur Behandlung von Glaukom nicht. Bestehende Augentropfen und Laserbehandlungen sind wirksamer und sicherer.
Das ECS ist im gesamten Augengewebe verteilt, einschließlich Hornhaut, Bindehaut, Ziliarkörper, Trabekelwerk, Schlemm-Kanal und Netzhaut1). Die wichtigsten Endocannabinoide sind Arachidonsäureethanolamid (Anandamid; AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG)1).
Bei Glaukomaugen sind die Konzentrationen von 2-AG und Palmitoylethanolamid (PEA) im Ziliarkörper verringert, was darauf hindeutet, dass das ECS an der Regulierung des Augeninnendrucks beteiligt ist1).
| Rezeptor | Verteilung im Auge | Hauptfunktion |
|---|---|---|
| CB1 | Ziliarkörper, Trabekelwerk, Netzhaut | Senkung des Augeninnendrucks und Neuroprotektion |
| CB2 | Hornhaut, Trabekelwerk, Netzhaut | Entzündungshemmend, neuroprotektiv |
| GPR18/55 | Trabekelwerk, Ziliarkörper, Netzhaut | Augendruckregulation |
Cannabinoide senken den Augeninnendruck über folgende Wege1).
CBD wirkt als negativer allosterischer Modulator des CB1-Rezeptors und verringert die Potenz und Wirksamkeit von Δ9-THC 1). Daher können Cannabis-Sorten mit einem hohen CBD:THC-Verhältnis paradoxerweise den Augeninnendruck erhöhen.
| Verabreichungsweg | Augendrucksenkung | Spitze | Dauer |
|---|---|---|---|
| Inhalation | 13–34 % | Etwa 90 Minuten | 3–4 Stunden |
| Oral | 10–30 % | 2–4 Stunden | 3–4 Stunden |
| Intravenös | 29–62 % | 30–90 Minuten | Kurzzeitig |
Lindner et al. (2023) führten eine umfassende Übersicht über klinische Studien zur augendrucksenkenden Wirkung von Cannabinoiden durch und stellten fest, dass systemisch verabreichtes Δ9-THC den Augenlidruck vorübergehend senkt, aber aufgrund einer therapeutischen Wirkung von 3–4 Stunden 6–8 Gaben pro Tag erforderlich sind, was die Patienten einem Substanzabhängigkeitsrisiko aussetzt 1).
Theoretische Vorteile
Augendrucksenkende Wirkung : Die systemische Gabe von Δ9-THC senkt zuverlässig den Augenlidruck 1).
Neuroprotektives Potenzial : Ein Schutz der retinalen Ganglienzellen über CB1/CB2-Rezeptoren wurde in Tiermodellen gezeigt 1).
Mögliche Verbesserung der Durchblutung : Die vasodilatatorische Wirkung könnte den Blutfluss am Sehnervenkopf verbessern 1).
Kombinierte Wirkung: Neben der Senkung des Augeninnendrucks wirkt es entzündungshemmend, antioxidativ und anti-apoptotisch1).
Klinische Grenzen
Kurze Wirkdauer: Eine Wirkung von 3–4 Stunden erschwert die 24-Stunden-Kontrolle des Augeninnendrucks1).
Systemische Nebenwirkungen: Tachykardie, Hypotonie, Euphorie, Schwindel, psychische Symptome wurden berichtet1).
Entwicklung einer Toleranz: Bei wiederholter Anwendung lässt die drucksenkende Wirkung nach (Tachyphylaxie)1).
Schwierigkeiten bei lokaler Anwendung: Aufgrund der hohen Fettlöslichkeit hat sich die Entwicklung wirksamer Augentropfen nicht durchgesetzt1).
Die Nebenwirkungen von Cannabinoiden betreffen mehrere Organe1).
CBD hat keine augendrucksenkende Wirkung1). In der Studie von Tomida et al. zeigte die sublinguale Gabe von 20 mg CBD keine Veränderung des Augeninnendrucks, während bei 40 mg CBD ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks beobachtet wurde1). CBD wirkt als negativer allosterischer Modulator des CB1-Rezeptors und kann die augendrucksenkende Wirkung von Δ9-THC hemmen1). Cannabisprodukte mit einem hohen CBD:THC-Verhältnis können für das Glaukom schädlich sein, daher ist Vorsicht geboten.
Die Komponenten des ECS wurden in der Netzhaut und im Trabekelwerk identifiziert und besitzen durch die Aktivität von Stoffwechselenzymen (COX-2, FAAH, MAGL) die Fähigkeit zur Augeninnendruckregulation und Neuroprotektion1).
Die Zielstrukturen von pflanzlichen Cannabinoiden und Endocannabinoiden überlappen sich teilweise1). Δ9-THC ist ein partieller Agonist der CB1/CB2-Rezeptoren und wirkt auch als Agonist der TRPV2-4-Kanäle1). CBD fungiert als inverser Agonist oder negativer allosterischer Modulator der CB1/CB2-Rezeptoren1).
Beim Offenwinkelglaukom wurde ein spezifischer Verlust von COX-2 im nicht pigmentierten Ziliarepithel berichtet1). Cannabinoide stimulieren die Expression von COX-2 und Matrix-Metalloproteinasen und verbessern den Kammerwasserabfluss durch Erweiterung des Schlemm-Kanals und Remodellierung der extrazellulären Matrix1).
Über den COX-Weg wird durch Hydrolyse von Endocannabinoiden Arachidonsäure produziert, die als Vorläufer für die Prostanoidsynthese dient1). COX-2 oxidiert AEA und 2-AG zu einer Reihe von Prostaglandinethanolamiden (Prostamiden) und Prostaglandinglycerylestern1). Prostamide wirken über den uveoskleralen Abflussweg, und Bimatoprost ist ein Analogon dieser Prostamide1).
TRPV4 wird im Trabekelwerk exprimiert und spielt eine wichtige Rolle bei der Augeninnendruckregulation1). Eine Störung der TRPV4-vermittelten eNOS-Signalübertragung wurde mit einem Anstieg des Augeninnendrucks im Trabekelwerk in Verbindung gebracht1).
TRPV1 wird in retinalen Ganglienzellen exprimiert, und seine Expression nimmt unter erhöhtem Augeninnendruck zu1). Die Aktivierung von TRPV1 führt zu einem extrazellulären Kalziumeinstrom, der die Entladungsrate der Ganglienzellen netto hyperpolarisiert und als Kompensationsmechanismus zum Schutz der RGC dient1). Weitlauf et al. zeigten, dass bei TRPV1-Knockout-Mäusen die RGC keine kompensatorische Erhöhung der Entladungsrate als Reaktion auf den erhöhten Augeninnendruck aufweisen, was diese Hypothese stützt1).
Obwohl klinische Belege rar sind, haben präklinische Studien neuroprotektive Wirkungen von Cannabinoiden gezeigt1).
Crandall et al. (2007) berichteten, dass die intraperitoneale Verabreichung von Δ9-THC 5 mg/kg bei Ratten mit einseitigem Glaukom durch episklerale Venenverödung über 20 Wochen den Verlust retinaler Ganglienzellen (RGC) auf 10–20 % reduzierte (Kontrollgruppe: 40–50 % Verlust)1).
Das synthetische, nicht psychoaktive Cannabinoid HU-211 förderte nach Durchtrennung des Sehnervs nach 30 Tagen das regenerative Wachstum und axonales Sprossen1).
Zu den CB2-Rezeptor-vermittelten Neuroprotektionsmechanismen gehören die Hemmung der Mikroglia-Aktivierung, die Reduktion der ROS/RNS-Produktion, die Hemmung der Leukozytenmigration und die Verringerung der Gefäßentzündung1). CB2-Rezeptor-Agonisten haben keine psychoaktiven Wirkungen und gelten daher als vielversprechende therapeutische Ziele1).
Die vasodilatatorische Wirkung von Cannabinoiden könnte den Blutfluss des Sehnervenkopfes verbessern1). Bei Glaukomaugen werden ein Kapillarverlust des Sehnervenkopfes und ein Verlust der peripapillären Kapillaren beobachtet, und Durchblutungsstörungen werden als pathogenetisch relevant angesehen.
Hommer et al. (2020) führten eine randomisierte klinische Studie an gesunden Probanden durch, um die Wirkung der oralen Gabe von synthetischem THC (Dronabinol) auf den Blutfluss des Sehnervenkopfes zu untersuchen1).
Um die Grenzen der topischen Verabreichung zu überwinden, werden folgende Wirkstoffabgabetechnologien erforscht1).
PEA ist ein Homolog von Anandamid und hat bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck, Glaukom und nach prophylaktischer Iridotomie eine augendrucksenkende Wirkung gezeigt 1).
Rossi et al. (2020) untersuchten in einer randomisierten einfachblinden Crossover-Studie an Glaukompatienten die Wirkung von PEA auf die Funktion der inneren Netzhautschichten mittels Muster-Elektroretinographie 1).
Derzeit befinden sich neue Wirkstoffabgabesysteme wie Cyclodextrin-Formulierungen, Prodrugs und Nanopartikel in der Forschung, um die hohe Lipophilie der Cannabinoide zu überwinden 1). Insbesondere die Cyclodextrin-Formulierung von WIN55212-2 hat bei einer kleinen Anzahl von Glaukompatienten Wirksamkeit gezeigt 1). Allerdings gibt es noch viele Hürden für die praktische Anwendung, darunter die Bestätigung von Wirksamkeit und Sicherheit durch groß angelegte klinische Studien sowie regulatorische Herausforderungen.
