A fotobiomodulação (PBM) é uma terapia de luz não invasiva que irradia tecidos com luz vermelha a infravermelha próxima (590–850 nm). Não visa destruição térmica ou fotoquímica dos tecidos, mas sim ativar o metabolismo mitocondrial para proteger as células e restaurar a função. Também é chamada de terapia de luz de baixa intensidade (LLLT). 6)
Na oftalmologia, a degeneração macular relacionada à idade do tipo seco (AMD não exsudativa) é a indicação mais estudada. Em novembro de 2024, a FDA (Agência de Alimentos e Medicamentos dos EUA) aprovou o sistema Valedea da LumiThera como dispositivo terapêutico para degeneração macular relacionada à idade do tipo seco. 5) Tornou-se o primeiro dispositivo terapêutico não invasivo aprovado pela FDA para degeneração macular relacionada à idade do tipo seco.
Além da degeneração macular relacionada à idade do tipo seco, aplicações também estão sendo estudadas para retinopatia diabética (RD), retinite pigmentosa (RP) e miopia axial. 10)
Os três comprimentos de onda principais são 590 nm (amarelo), 660 nm (vermelho) e 850 nm (infravermelho próximo). O sistema Valedea combina estes com LEDs para fornecer energia luminosa não coerente e não térmica à retina. 6)
Na degeneração macular relacionada à idade do tipo seco e doenças relacionadas que são alvo da PBM, os seguintes sintomas ocorrem.
Os principais indicadores objetivos usados para avaliar a eficácia do tratamento com PBM são os seguintes:
No estudo LIGHTSITE II (Burton B et al., 2023), o grupo PBM apresentou melhora de +4 letras na acuidade visual corrigida (BCVA) (p=0,02). 2) O volume de drusas estabilizou e a progressão da atrofia geográfica (GA) foi inibida em cerca de 20%. 2)
No estudo LIGHTSITE III (Boyer D et al., 2024), a nova ocorrência de GA foi significativamente suprimida no grupo PBM (p=0,024), e a melhor acuidade visual corrigida melhorou +2,4 letras (p=0,02). 4)
Degeneração Macular Relacionada à Idade do Tipo Atrófico
Melhor acuidade visual corrigida: Melhora de +4 letras no LIGHTSITE II (p=0,02). 2)
Nova ocorrência de GA: Suprimida significativamente no LIGHTSITE III (p=0,024). 4)
Volume de drusas: Tendência de estabilidade observada no grupo de tratamento com PBM. 2)
Retinite Pigmentosa
Redox mitocondrial: A irradiação de 810 nm protegeu a função mitocondrial em modelo animal de RP. 11)
Proteção de fotorreceptores: A inibição da degeneração e a melhora da resposta eletrorretinográfica foram confirmadas. 11)
Miopia axial
Comprimento axial: Em um ECR com 188 crianças, o alongamento axial no grupo PBM foi suprimido em −0,06 mm em relação ao grupo controle.
Retinopatia diabética
Redução do estresse oxidativo: O efeito protetor por meio da redução do dano oxidativo induzido pela hiperglicemia está sendo investigado.
Anti-inflamação: O efeito na via NF-κB está em fase de pesquisa.
No estudo de extensão de 36 meses do LIGHTSITE III (estudo GALE), a verificação do efeito sustentado das exposições de manutenção (a cada 3-6 meses) continua. 4) No entanto, os dados de longo prazo ainda estão sendo acumulados, e a frequência e duração das exposições de manutenção serão estabelecidas por pesquisas futuras.
A etiologia das principais doenças da retina alvo da PBM é a seguinte:
Vários exames são combinados para avaliar a indicação do PBM e a eficácia do tratamento. Abaixo estão os principais indicadores e seus papéis.
| Exame | Objetivo | Indicador de Avaliação |
|---|---|---|
| Melhor Acuidade Visual Corrigida | Avaliação da Função Visual | Número de Letras ETDRS |
| OCT | Avaliação da estrutura retiniana | Área de GA e volume de drusas |
| Eletrorretinograma | Função elétrica da retina | Amplitude e latência |
O sistema Valedea aprovado pela FDA utiliza uma combinação de três comprimentos de onda: 590 nm, 660 nm e 850 nm para irradiação. 5) Não é necessária dilatação pupilar ou anestesia, podendo ser realizado em regime ambulatorial.
O cronograma de irradiação padrão é mostrado abaixo:
| Item | Protocolo Padrão |
|---|---|
| Frequência | 2-3 vezes por semana |
| Período de indução | 3-5 semanas/ciclo |
| Irradiação de manutenção | A cada 3-6 meses |
LIGHTSITE I〜IIIは萎縮型加齢黄斑変性を対象としたPBMの多施設RCTシリーズである。
LIGHTSITE I（Markowitz SNら、2020）は単施設のパイロットRCTであり、安全性が確認された。1)
LIGHTSITE II（Burton Bら、2023）は多施設共同ランダム化二重遮検比較試験である。PBM群で最高矯正視力+4文字改善（p=0.02）、GA進行20%抑制が認められた。2)完遂例の35.3%で5文字以上の改善を示した。2)
LIGHTSITE III（Boyer Dら、2024）では100名（148眼）を対象に4か月サイクルで実施し、13か月時点でGA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。4)この結果がFDA承認の根拠となった。
AAO AMD PPP（2024年版）はLIGHTSITE I/IIについてはベネフィット未証明と評価し、LIGHTSITE IIIのGA抑制を認識しつつもエビデンスレベルI-（限定的エビデンス）と位置付けている。12)なお、EMAはPBMデバイスを未承認である。12)
A indicação aprovada pela FDA é para degeneração macular relacionada à idade do tipo seca (não exsudativa) em estágios intermediário a avançado. 5) A eficácia não foi estabelecida para degeneração macular exsudativa com neovascularização coroidal ativa ou para GA altamente avançada. A aplicação requer avaliação individual por um especialista.
PBMの主要な作用標的はミトコンドリア内膜の酸化的リン酸化酵素であるシトクロムcオキシダーゼ（CcO）である。6)赤色〜近赤外線がCcOに吸収されると電子伝達系が賦活され、ATP産生が増加して細胞の代謝活性が高まる。6)
加齢・低酸素状態では一酸化窒素（NO）がCcOの活性部位に結合してATP産生を抑制する。PBMはNOとCcOの結合を光解離させることでこの阻害を解除し、ATP合成を回復させる。7, 8)
Poyton ROら（2011）は、赤色〜近赤外線によるNO解離がミトコンドリア機能を保護する主要な機序であることを論じた。7)
Kashiwagi S et al. (2023) mostraram que a regulação da via do NO pelo PBM contribui para a proteção tecidual. 8)
O PBM em baixa dose aumenta transitoriamente as ROS e ativa as vias de sinalização sensíveis ao redox celular (NF-κB e AP-1). 9)Isso induz a expressão de enzimas antioxidantes e um efeito anti-inflamatório. Em altas doses, ocorre dano oxidativo reverso, portanto a otimização da dose de irradiação é importante. 9)
Karu TI (2008) mostrou que a produção de ROS atua como um segundo mensageiro da PBM, induzindo proteção celular no nível de transcrição gênica. 9)
Gopalakrishnan S et al. (2020) relataram que a irradiação de 810 nm em um modelo animal de RP hereditária suprimiu a degeneração dos fotorreceptores e melhorou o estado redox mitocondrial.11) A manutenção da função mitocondrial mostrou-se fundamental para a proteção dos fotorreceptores.
Aumento da Produção de ATP
Ativação da CcO: A luz vermelha a infravermelha próxima é absorvida pela CcO, ativando a cadeia de transporte de elétrons. 6)
Dissociação de NO: O NO que inibe a CcO é fotodissociado, restaurando a síntese de ATP. 7, 8)
Redução do Estresse Oxidativo
Regulação de ROS: ROS em baixa dose induzem a transcrição de genes antioxidantes. 9)
Via anti-inflamatória: As citocinas inflamatórias são suprimidas pela regulação de NF-κB e AP-1. 9)
Proteção da Retina
Manutenção da função do EPR: Espera-se a supressão do acúmulo de drusas e o prolongamento da sobrevivência do EPR. 2)
Proteção dos fotorreceptores: A supressão da degeneração foi confirmada em modelos animais de RP. 11)
Em novembro de 2024, o FDA aprovou o sistema Valedea como dispositivo de tratamento para degeneração macular relacionada à idade do tipo atrófico. 5)Este é um evento histórico, pois é o primeiro dispositivo óptico não invasivo a receber aprovação do FDA para degeneração macular relacionada à idade do tipo atrófico.
O LIGHTSITE III de Boyer D et al. (2024) demonstrou supressão de novo início de GA (p=0,024) e melhora de +2,4 letras na melhor acuidade visual corrigida (p=0,02). 4) Esse resultado foi a base direta para a aprovação do FDA.
No estudo de extensão de 36 meses do LIGHTSITE III (estudo GALE), está em andamento a verificação do efeito sustentado da irradiação de manutenção de longo prazo. 4)
A revisão Cochrane de Henein C et al. (2021) concluiu que as evidências disponíveis na época eram insuficientes para confirmar a eficácia da PBM. 3) Os resultados do LIGHTSITE III foram obtidos após essa avaliação, e é possível que a avaliação das evidências mude em futuras atualizações da revisão.
Um ensaio clínico exploratório de PBM para RP (NCT06224114) está em andamento, com expectativa de efeito protetor dos fotorreceptores independentemente do genótipo. As descobertas em modelos animais 11) são aguardadas para tradução clínica.
A EMA não aprovou dispositivos de PBM, portanto não podem ser usados como terapia oficial na Europa. 12) Há uma divergência nas decisões regulatórias entre FDA e EMA, representando um desafio para a integração de evidências internacionais.
Atualmente, o sistema Valedea não está aprovado no Japão. No país, seu uso se limita a pesquisas e ensaios clínicos. As instalações que podem oferecê-lo como tratamento padrão são extremamente limitadas, sendo necessária consulta com o médico responsável.
A aprovação da FDA limita-se à degeneração macular atrófica relacionada à idade (tipo não exsudativo). A eficácia da PBM não está estabelecida para a degeneração macular exsudativa relacionada à idade com neovascularização coroidal ativa; nesse caso, a terapia anti-VEGF é o tratamento padrão.
