La fotobiomodulazione (PBM) è una terapia luminosa non invasiva che irradia i tessuti con luce rossa o nel vicino infrarosso (590–850 nm). Non mira alla distruzione termica o fotochimica dei tessuti, ma alla protezione cellulare e al recupero funzionale attraverso l’attivazione metabolica dei mitocondri. È anche chiamata terapia luminosa a bassa intensità (low-level light therapy; LLLT). 6)
In oftalmologia, la degenerazione maculare legata all’età atrofica (AMD non essudativa) è l’indicazione più studiata. Nel novembre 2024, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il sistema Valedea di LumiThera come dispositivo per il trattamento dell’AMD atrofica. 5) È il primo dispositivo terapeutico non invasivo approvato dalla FDA per l’AMD atrofica.
Oltre all’AMD atrofica, sono in studio applicazioni per la retinopatia diabetica (RD), la retinite pigmentosa (RP) e la miopia assiale. 10)
Le tre lunghezze d’onda principali sono 590 nm (giallo), 660 nm (rosso) e 850 nm (vicino infrarosso). Il sistema Valedea combina questi LED per erogare energia luminosa non coerente e non termica alla retina. 6)
Nella degenerazione maculare atrofica legata all’età e nelle malattie correlate trattate con PBM si verificano i seguenti sintomi.
I principali indicatori oggettivi utilizzati per valutare l’efficacia terapeutica della PBM sono i seguenti.
Nello studio LIGHTSITE II (Burton B et al., 2023), il gruppo PBM ha mostrato un miglioramento di +4 lettere nella migliore acuità visiva corretta (BCVA) (p=0,02). 2)Il volume dei drusen si è stabilizzato e la progressione della GA è stata inibita di circa il 20%. 2)
Nello studio LIGHTSITE III (Boyer D et al., 2024), il gruppo PBM ha mostrato una soppressione significativa della nuova insorgenza di GA (p=0,024) e un miglioramento della migliore acuità visiva corretta di +2,4 lettere (p=0,02). 4)
Degenerazione maculare atrofica legata all'età
Migliore acuità visiva corretta : miglioramento di +4 lettere in LIGHTSITE II (p=0,02). 2)
Nuova insorgenza di GA : soppressione significativa in LIGHTSITE III (p=0,024). 4)
Volume dei drusen : tendenza alla stabilizzazione osservata nel gruppo trattato con PBM. 2)
Retinite pigmentosa
Redox mitocondriale : L’irradiazione a 810 nm ha protetto la funzione mitocondriale in un modello animale di RP. 11)
Protezione dei fotorecettori : Sono state confermate la soppressione della degenerazione e il miglioramento della risposta elettroretinografica. 11)
Miopia assiale
Lunghezza assiale: In uno studio randomizzato controllato su 188 bambini, il gruppo PBM ha mostrato una riduzione dell’allungamento assiale di −0,06 mm rispetto al gruppo di controllo.
Retinopatia diabetica
Riduzione dello stress ossidativo: è in studio un effetto protettivo attraverso la riduzione del danno ossidativo causato dall’iperglicemia.
Antinfiammatorio : l’effetto sulla via NF-κB è in fase di ricerca.
Lo studio di estensione di 36 mesi di LIGHTSITE III (studio GALE) continua a verificare l’effetto duraturo delle irradiazioni di mantenimento (ogni 3-6 mesi). 4) Tuttavia, i dati a lungo termine sono ancora in fase di accumulo e la frequenza e la durata delle irradiazioni di mantenimento saranno stabilite da ricerche future.
Le principali malattie retiniche trattate con PBM hanno le seguenti eziologie.
Per la valutazione dell’indicazione e dell’efficacia terapeutica della PBM vengono combinati diversi esami. Di seguito sono riportati i principali indicatori di valutazione e il loro ruolo.
| Esame | Obiettivo | Indicatore di valutazione |
|---|---|---|
| Migliore acuità visiva corretta | Valutazione della funzione visiva | Numero di lettere ETDRS |
| OCT | Valutazione della struttura retinica | Area di GA, volume dei drusen |
| Elettroretinogramma | Funzione elettrica retinica | Ampiezza, latenza |
Il sistema Valedea approvato dalla FDA combina tre lunghezze d’onda (590 nm, 660 nm e 850 nm) per l’irradiazione. 5) Non è necessaria la dilatazione pupillare né l’anestesia, e può essere eseguito in regime ambulatoriale.
Il programma di irradiazione standard è mostrato di seguito.
| Elemento | Protocollo standard |
|---|---|
| Frequenza | 2-3 volte a settimana |
| Periodo di induzione | 3-5 settimane/ciclo |
| Irradiazione di mantenimento | Ogni 3-6 mesi |
LIGHTSITE I〜IIIは萎縮型加齢黄斑変性を対象としたPBMの多施設RCTシリーズである。
LIGHTSITE I（Markowitz SNら、2020）は単施設のパイロットRCTであり、安全性が確認された。1)
LIGHTSITE II（Burton Bら、2023）は多施設共同ランダム化二重遮検比較試験である。PBM群で最高矯正視力+4文字改善（p=0.02）、GA進行20%抑制が認められた。2)完遂例の35.3%で5文字以上の改善を示した。2)
LIGHTSITE III（Boyer Dら、2024）では100名（148眼）を対象に4か月サイクルで実施し、13か月時点でGA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。4)この結果がFDA承認の根拠となった。
AAO AMD PPP（2024年版）はLIGHTSITE I/IIについてはベネフィット未証明と評価し、LIGHTSITE IIIのGA抑制を認識しつつもエビデンスレベルI-（限定的エビデンス）と位置付けている。12)なお、EMAはPBMデバイスを未承認である。12)
L’indicazione approvata dalla FDA è la degenerazione maculare senile atrofica (non essudativa) di tipo intermedio-avanzato. 5) L’efficacia non è stabilita per la DMI essudativa con neovascolarizzazione coroidale attiva o per GA molto avanzata. L’applicazione richiede una valutazione individuale da parte di uno specialista.
Il bersaglio principale dell’azione della PBM è la citocromo c ossidasi (CcO), un enzima della fosforilazione ossidativa della membrana mitocondriale interna. 6)Quando la luce rossa o vicino infrarossa viene assorbita dalla CcO, la catena di trasporto degli elettroni viene attivata, la produzione di ATP aumenta e l’attività metabolica cellulare viene potenziata. 6)
Nell’invecchiamento e nell’ipossia, l’ossido nitrico (NO) si lega al sito attivo della CcO e inibisce la produzione di ATP. La PBM dissocia il legame tra NO e CcO tramite fotodissociazione, rimuovendo l’inibizione e ripristinando la sintesi di ATP. 7, 8)
Poyton RO et al. (2011) hanno discusso che la dissociazione di NO mediante luce rossa e vicino infrarosso è il principale meccanismo che protegge la funzione mitocondriale. 7)
Kashiwagi S et al. (2023) hanno dimostrato che la regolazione della via del NO mediante PBM contribuisce alla protezione tissutale. 8)
La PBM a basso dosaggio aumenta transitoriamente le ROS e attiva le vie di segnalazione redox-sensibili (NF-κB, AP-1).9) Ciò induce l’espressione di enzimi antiossidanti e un effetto antinfiammatorio. A dosi elevate, invece, si verifica danno ossidativo, quindi è importante ottimizzare la dose di irradiazione.9)
Karu TI (2008) ha dimostrato che la produzione di ROS funge da secondo messaggero della PBM, inducendo protezione cellulare a livello di trascrizione genica. 9)
Gopalakrishnan S et al. (2020) hanno riportato che l’irradiazione a 810 nm in un modello animale di RP ereditaria sopprimeva la degenerazione dei fotorecettori e migliorava lo stato redox mitocondriale. 11)È stato dimostrato che il mantenimento della funzione mitocondriale è la chiave per la protezione dei fotorecettori.
Aumento della produzione di ATP
Attivazione della CcO : La luce rossa e vicino infrarossa viene assorbita dalla CcO, attivando la catena di trasporto degli elettroni. 6)
Dissociazione del NO : Il NO che inibisce la CcO viene fotodissociato, ripristinando la sintesi di ATP. 7, 8)
Riduzione dello stress ossidativo
Regolazione delle ROS : ROS a basso dosaggio inducono la trascrizione di geni antiossidanti. 9)
Via antinfiammatoria: La regolazione di NF-κB e AP-1 sopprime le citochine infiammatorie. 9)
Protezione retinica
Mantenimento della funzione RPE: Ci si aspetta l’inibizione dell’accumulo di drusen e il prolungamento della sopravvivenza delle RPE. 2)
Protezione dei fotorecettori: In modelli animali di RP è stata confermata l’inibizione della degenerazione. 11)
2024年11月、FDAはValedeaシステムを萎縮型加齢黄斑変性治療デバイスとして承認した。5)非侵襲的な光学的デバイスとして萎縮型加齢黄斑変性に初めてFDA承認が与えられた歴史的な出来事である。
Boyer Dら（2024）によるLIGHTSITE IIIでは、GA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。4)この結果がFDA承認の直接根拠となった。
LIGHTSITE IIIの36か月延長試験（GALE試験）では、長期的な維持照射による持続効果の検証が進行中である。4)
La revisione Cochrane di Henein C et al. (2021) ha concluso che le prove disponibili all’epoca erano insufficienti per stabilire l’efficacia della PBM. 3) I risultati di LIGHTSITE III sono stati ottenuti dopo questa valutazione e un futuro aggiornamento della revisione potrebbe modificare la valutazione delle prove.
È in corso uno studio clinico esplorativo della PBM per la RP (NCT06224114), con l’aspettativa di una protezione dei fotorecettori indipendentemente dal genotipo. La traduzione clinica dei risultati osservati nei modelli animali 11) è seguita con interesse.
L’EMA non ha approvato i dispositivi PBM, pertanto in Europa non possono essere utilizzati come trattamento ufficiale. 12) Le decisioni normative della FDA e dell’EMA sono divergenti e l’integrazione delle prove internazionali rappresenta una sfida.
Attualmente, il sistema Valedea non è approvato in Giappone. In ambito nazionale, il suo utilizzo è limitato al contesto della ricerca e degli studi clinici. Le strutture che possono offrirlo come trattamento standard sono estremamente limitate, pertanto è necessario consultare il proprio medico curante.
L’indicazione approvata dalla FDA è limitata alla DMLE atrofica (non essudativa). Per la DMLE essudativa con neovascolarizzazione coroidale attiva, l’efficacia del PBM non è stabilita; in questo caso, la terapia anti-VEGF è il trattamento standard.
