Fotobiyomodülasyon (PBM), 590-850 nm dalga boyundaki kırmızıdan yakın kızılötesine kadar olan ışığın dokuya uygulandığı non-invaziv bir ışık tedavisidir. Termal veya fotokimyasal doku yıkımını hedeflemez; mitokondriyal metabolizmayı aktive ederek hücre koruması ve fonksiyonel iyileşme sağlar. Düşük seviyeli ışık tedavisi (LLLT) olarak da adlandırılır. 6)
Oftalmolojide, atrofik (kuru tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) en çok araştırılan endikasyondur. Kasım 2024’te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), LumiThera’nın Valedea sistemini atrofik yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavi cihazı olarak onayladı. 5) Bu, atrofik yaşa bağlı makula dejenerasyonu için FDA onayı alan ilk non-invaziv tedavi cihazı oldu.
Atrofik yaşa bağlı makula dejenerasyonunun yanı sıra, diyabetik retinopati (DR), retinitis pigmentosa (RP) ve aksiyel miyopide de uygulamaları araştırılmaktadır. 10)
Tipik olarak üç dalga boyu kullanılır: 590 nm (sarı), 660 nm (kırmızı) ve 850 nm (yakın kızılötesi). Valedea sistemi, bu dalga boylarını LED’lerle birleştirerek non-koherent, non-termal ışık enerjisini retinaya iletir. 6)
PBM’nin hedef aldığı kuru tip yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve ilişkili hastalıklarda aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar.
PBM tedavisinin etkinliğini değerlendirmek için kullanılan başlıca objektif göstergeler aşağıdaki gibidir.
LIGHTSITE II çalışmasında (Burton B ve ark., 2023), PBM grubunda en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (BCVA) +4 harf iyileşti (p=0.02). 2) Drusen hacmi stabilize oldu ve GA ilerlemesi yaklaşık %20 oranında baskılandı. 2)
LIGHTSITE III çalışmasında (Boyer D ve ark., 2024), PBM grubunda yeni GA gelişimi anlamlı şekilde baskılandı (p=0,024) ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliği +2,4 harf iyileşti (p=0,02). 4)
Atrofik Tip Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu
En iyi düzeltilmiş görme keskinliği: LIGHTSITE II’de +4 harf iyileşme (p=0,02). 2)
Yeni GA gelişimi: LIGHTSITE III’te anlamlı şekilde baskılandı (p=0,024). 4)
Druzen hacmi: PBM tedavi grubunda stabilite eğilimi gözlendi. 2)
Retinitis Pigmentosa
Mitokondriyal redoks: 810 nm ışınlama, RP hayvan modelinde mitokondriyal fonksiyonu korudu. 11)
Fotoreseptör koruması: Dejenerasyonun baskılanması ve elektroretinogram yanıtında iyileşme doğrulanmıştır. 11)
Aksiyel miyopi
Aksiyel uzunluk: 188 çocuk üzerinde yapılan randomize kontrollü çalışmada, PBM grubunda aksiyel uzama kontrol grubuna kıyasla -0.06 mm baskılanmıştır.
Diyabetik retinopati
Oksidatif stresin azaltılması: Hiperglisemiye bağlı oksidatif hasarın azaltılması yoluyla koruyucu etki araştırılmaktadır.
Antiinflamatuar: NF-κB yolağı üzerindeki etkisi araştırma aşamasındadır.
LIGHTSITE III’ün 36 aylık uzatma çalışmasında (GALE çalışması), idame ışınlamaları (3-6 ayda bir) ile kalıcı etki doğrulanmaktadır.4) Ancak uzun dönem veriler henüz birikmektedir ve idame ışınlama sıklığı ve süresi gelecekteki araştırmalarla belirlenecektir.
PBM’nin hedef aldığı başlıca retina hastalıklarının etiyolojisi aşağıdaki gibidir:
PBM uygulama kararı ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi için birden fazla test bir arada kullanılır. Aşağıda ana değerlendirme göstergeleri ve rolleri gösterilmiştir.
| Test | Amaç | Değerlendirme göstergesi |
|---|---|---|
| En iyi düzeltilmiş görme keskinliği | Görme fonksiyonu değerlendirmesi | ETDRS harf sayısı |
| OCT | Retina yapı değerlendirmesi | GA alanı ve drusen hacmi |
| Elektroretinografi | Retina elektriksel fonksiyonu | Genlik ve latans |
FDA onaylı Valedea sistemi, 590 nm, 660 nm ve 850 nm olmak üzere üç dalga boyunu birleştirerek ışınlama yapar. 5) Pupil genişletme veya anestezi gerektirmez ve ayakta tedavi olarak uygulanabilir.
Standart ışınlama programı aşağıda gösterilmiştir.
| Öğe | Standart Protokol |
|---|---|
| Sıklık | Haftada 2-3 kez |
| İndüksiyon süresi | 3-5 hafta/siklus |
| İdame ışınlama | 3-6 ayda bir |
LIGHTSITE I-III, atrofik tip yaşa bağlı makula dejenerasyonu için yapılan çok merkezli PBM randomize kontrollü çalışma serileridir.
LIGHTSITE I (Markowitz SN ve ark., 2020) tek merkezli bir pilot RKÇ olup güvenliği doğrulanmıştır.1)
LIGHTSITE II (Burton B ve ark., 2023) çok merkezli randomize çift kör kontrollü bir çalışmadır. PBM grubunda en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde +4 harf iyileşme (p=0.02) ve GA ilerlemesinde %20 baskılama gözlenmiştir.2) Tamamlayanların %35.3’ünde 5 harf veya daha fazla iyileşme görülmüştür.2)
LIGHTSITE III (Boyer D ve ark., 2024) 100 kişi (148 göz) üzerinde 4 aylık döngülerle yürütülmüş ve 13. ayda yeni GA başlangıcında baskılama (p=0.024) ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde +2.4 harf iyileşme (p=0.02) gösterilmiştir.4) Bu sonuçlar FDA onayının temelini oluşturmuştur.
AAO AMD PPP (2024 sürümü) LIGHTSITE I/II’yi kanıtlanmamış fayda olarak değerlendirmekte ve LIGHTSITE III’teki GA baskılamasını kabul etmekle birlikte kanıt düzeyini I- (sınırlı kanıt) olarak konumlandırmaktadır.12) Ayrıca EMA, PBM cihazını onaylamamıştır.12)
FDA onaylı endikasyon, orta ila ileri evre atrofik yaşa bağlı makula dejenerasyonudur (non-eksüdatif tip).5)Aktif koroidal neovaskülarizasyonlu eksüdatif yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve ileri derecede ilerlemiş GA için etkinlik kanıtlanmamıştır. Uygulama, uzman hekim tarafından bireysel değerlendirme gerektirir.
PBMの主要な作用標的はミトコンドリア内膜の酸化的リン酸化酵素であるシトクロムcオキシダーゼ（CcO）である。6)赤色〜近赤外線がCcOに吸収されると電子伝達系が賦活され、ATP産生が増加して細胞の代謝活性が高まる。6)
加齢・低酸素状態では一酸化窒素（NO）がCcOの活性部位に結合してATP産生を抑制する。PBMはNOとCcOの結合を光解離させることでこの阻害を解除し、ATP合成を回復させる。7, 8)
Poyton ROら（2011）は、赤色〜近赤外線によるNO解離がミトコンドリア機能を保護する主要な機序であることを論じた。7)
Kashiwagi S ve ark. (2023), PBM ile NO yolunun düzenlenmesinin doku korumasına katkıda bulunduğunu göstermiştir. 8)
Düşük doz PBM, ROS’u geçici olarak artırır ve hücresel redoks duyarlı sinyal yollarını (NF-κB ve AP-1) aktive eder.9) Bu, antioksidan enzimlerin ekspresyonunun indüklenmesine ve anti-inflamatuar etkilere yol açar. Yüksek dozlarda ise tersine oksidatif hasar oluşur, bu nedenle ışınlama dozunun optimize edilmesi önemlidir.9)
Karu TI (2008), ROS üretiminin PBM’nin ikincil habercisi olarak işlev gördüğünü ve gen transkripsiyonu düzeyinde hücre korumasını indüklediğini göstermiştir. 9)
Gopalakrishnan S ve ark. (2020), kalıtsal RP hayvan modeline 810 nm ışın uygulayarak fotoreseptör dejenerasyonunun baskılandığını ve mitokondriyal redoks durumunun iyileştiğini bildirdi.11) Mitokondri fonksiyonunun korunmasının fotoreseptör korumasında anahtar olduğu gösterildi.
ATP Üretiminin Artması
CcO Aktivasyonu: Kırmızıdan yakın kızılötesine kadar olan ışık CcO tarafından emilir ve elektron taşıma zinciri aktive olur. 6)
NO Ayrışması: CcO’yu inhibe eden NO, ışıkla ayrıştırılır ve ATP sentezi geri kazanılır. 7, 8)
Oksidatif Stresin Azaltılması
ROS Düzenlenmesi: Düşük doz ROS, antioksidan genlerin transkripsiyonunu indükler. 9)
Antiinflamatuar yolak: NF-κB ve AP-1 düzenlenmesi ile inflamatuar sitokinler baskılanır. 9)
Retina koruması
RPE fonksiyonunun sürdürülmesi: Drusen birikiminin azalması ve RPE sağkalımının uzaması beklenir. 2)
Fotoreseptör koruması: RP hayvan modellerinde dejenerasyonun baskılandığı doğrulanmıştır. 11)
2024年11月、FDAはValedeaシステムを萎縮型加齢黄斑変性治療デバイスとして承認した。5)非侵襲的な光学的デバイスとして萎縮型加齢黄斑変性に初めてFDA承認が与えられた歴史的な出来事である。
Boyer Dら（2024）によるLIGHTSITE IIIでは、GA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。4)この結果がFDA承認の直接根拠となった。
LIGHTSITE IIIの36か月延長試験（GALE試験）では、長期的な維持照射による持続効果の検証が進行中である。4)
Henein C ve ark. (2021) tarafından yapılan Cochrane incelemesi, mevcut kanıtların PBM’nin etkinliğini kesinleştirmek için yetersiz olduğu sonucuna varmıştır. 3)LIGHTSITE III sonuçları bu değerlendirmeden sonra elde edilmiştir ve gelecekteki inceleme güncellemelerinde kanıt değerlendirmesinin değişmesi mümkündür.
RP için PBM’nin keşifsel bir klinik çalışması (NCT06224114) devam etmektedir ve genotipten bağımsız olarak fotoreseptör koruyucu etki beklenmektedir. Hayvan modellerinde gösterilen bulguların 11) kliniğe çevrilmesi dikkat çekmektedir.
EMA, PBM cihazlarını onaylamamıştır ve Avrupa’da resmi bir tedavi olarak kullanılamaz. 12)FDA ve EMA’nın düzenleyici kararları farklılaşmıştır ve uluslararası kanıtların entegrasyonu bir zorluk oluşturmaktadır.
Şu anda Japonya’da Valedea sistemi onaylanmamıştır. Ülkede kullanımı yalnızca araştırma ve klinik çalışma çerçevesiyle sınırlıdır. Standart tedavi olarak sunabilecek tesisler son derece sınırlı olduğundan, sorumlu hekime danışılması gerekir.
FDA onayı yalnızca atrofik tip (non-eksüdatif) yaşa bağlı makula dejenerasyonu içindir. Aktif koroidal neovaskülarizasyonu olan eksüdatif tip yaşa bağlı makula dejenerasyonunda PBM’nin etkinliği kanıtlanmamıştır ve bu durumda standart tedavi anti-VEGF tedavisidir.
