فتوبیومدولاسیون در بیماری‌های شبکیه

نکات کلیدی در یک نگاه

فتوبیومدولاسیون (PBM) یک درمان غیرتهاجمی نوری با استفاده از نور قرمز تا مادون قرمز نزدیک (۵۹۰-۸۵۰ نانومتر) است.
در نوامبر ۲۰۲۴، FDA سیستم Valedea را برای درمان دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع خشک تأیید کرد. ⁵⁾
در مطالعه LIGHTSITE II، بهبود ۴ حرفی در بهترین دید اصلاح‌شده (p=0.02) و کاهش ۲۰٪ در پیشرفت GA نشان داده شد. ²⁾
در مطالعه LIGHTSITE III، کاهش بروز جدید GA (p=0.024) و بهبود ۲.۴ حرفی در بهترین دید اصلاح‌شده (p=0.02) تأیید شد. ⁴⁾
هدف اصلی اثر، سیتوکروم c اکسیداز در میتوکندری است و مکانیسم‌های اصلی شامل افزایش تولید ATP و جداسازی NO می‌باشند. ^{6, 7)}
AAO AMD PPP سود LIGHTSITE I/II را اثبات نشده و سطح شواهد I- ارزیابی کرده است. ¹²⁾

1. فوتوبیومدولاسیون در بیماری‌های شبکیه چیست؟

فوتوبیومدولاسیون (PBM) یک درمان نوری غیرتهاجمی است که نور قرمز تا مادون قرمز نزدیک (590-850 نانومتر) را به بافت تابش می‌کند. این روش به‌جای تخریب حرارتی یا فتوشیمیایی بافت، با فعال‌سازی متابولیک میتوکندری به محافظت سلولی و بهبود عملکرد کمک می‌کند. همچنین به‌عنوان درمان نوری کم‌توان (LLLT) شناخته می‌شود. ⁶⁾

در چشم‌پزشکی، دژنراسیون ماکولای وابسته به سن نوع خشک (AMD غیرترشحی) پیش‌رفته‌ترین حوزه تحقیقاتی است. در نوامبر 2024، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) سیستم Valedea شرکت LumiThera را به‌عنوان دستگاه درمانی برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن نوع خشک تأیید کرد. ⁵⁾ این اولین دستگاه درمانی غیرتهاجمی است که برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن نوع خشک تأیید FDA را دریافت کرده است.

علاوه بر دژنراسیون ماکولای وابسته به سن نوع خشک، کاربرد آن در رتینوپاتی دیابتی (DR)، رتینیت پیگمانتوزا (RP) و نزدیک‌بینی محوری نیز در حال بررسی است. ¹⁰⁾

Q PBM از چه نوع نوری استفاده می‌کند؟

سه طول موج اصلی 590 نانومتر (زرد)، 660 نانومتر (قرمز) و 850 نانومتر (نزدیک مادون قرمز) هستند. سیستم Valedea این طول موج‌ها را با استفاده از LED ترکیب کرده و انرژی نوری غیرهمدوس و غیرحرارتی را به شبکیه می‌رساند. ⁶⁾

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

در دژنراسیون ماکولای وابسته به سن خشک و بیماری‌های مرتبط که هدف PBM هستند، علائم زیر بروز می‌کند.

کاهش بینایی: به دلیل آتروفی RPE و گیرنده‌های نوری اطراف فووئا. معمولاً پیشرفت تدریجی دارد.
اسکوتوم مرکزی: با گسترش آتروفی جغرافیایی (GA) به فووئا آشکار می‌شود. خواندن و تشخیص چهره دشوار می‌شود.
دگرگون‌بینی (متامورفوپسی): انعکاس‌دهنده اعوجاج شبکیه است و باعث می‌شود خطوط مستقیم موج‌دار دیده شوند.
کاهش حساسیت کنتراست: دید در محیط‌های کم‌نور به‌ویژه کاهش می‌یابد.
شب‌کوری (RP): در رتینیت پیگمانتوزا، به دلیل کاهش عملکرد سلول‌های استوانه‌ای، دید در شب به شدت مختل می‌شود.

یافته‌های بالینی

شاخص‌های عینی اصلی که برای ارزیابی اثربخشی درمان PBM استفاده می‌شوند به شرح زیر هستند.

در مطالعه LIGHTSITE II (Burton B و همکاران، 2023)، گروه PBM بهبود +4 حرفی در بهترین حدت بینایی اصلاح‌شده (BCVA) نشان داد (p=0.02). ²⁾ حجم دروزن پایدار بود و پیشرفت GA حدود 20% مهار شد. ²⁾

در مطالعه LIGHTSITE III (Boyer D و همکاران، 2024)، بروز جدید GA در گروه PBM به طور معنی‌داری مهار شد (p=0.024) و بهترین دید اصلاح‌شده 2.4+ حرف بهبود یافت (p=0.02). ⁴⁾

دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع آتروفیک

بهترین دید اصلاح‌شده: در LIGHTSITE II بهبود 4+ حرف (p=0.02). ²⁾

بروز جدید GA: در LIGHTSITE III به طور معنی‌داری مهار شد (p=0.024). ⁴⁾

حجم دروزن: در گروه درمان PBM تمایل به ثبات مشاهده شد. ²⁾

رتینیت پیگمانتوزا

ردوکس میتوکندریایی: تابش 810 نانومتر از عملکرد میتوکندری در مدل حیوانی RP محافظت کرد. ¹¹⁾

محافظت از گیرنده‌های نوری: مهار تخریب و بهبود پاسخ الکترورتینوگرافی تأیید شده است. ¹¹⁾

نزدیک‌بینی محوری

طول محوری چشم: در یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده روی 188 کودک، افزایش طول محوری چشم در گروه PBM نسبت به گروه کنترل 0.06- میلی‌متر مهار شد.

رتینوپاتی دیابتی

کاهش استرس اکسیداتیو: اثر محافظتی از طریق کاهش آسیب اکسیداتیو ناشی از هیپرگلیسمی بررسی شده است.

ضدالتهاب: تأثیر بر مسیر NF-κB در مرحله تحقیقاتی است.

Q اثر درمانی PBM چقدر ماندگار است؟

در مطالعه ۳۶ ماهه توسعه‌یافته LIGHTSITE III (مطالعه GALE)، اثربخشی پایدار با تابش‌های نگهدارنده (هر ۳ تا ۶ ماه) در حال بررسی است.⁴⁾ با این حال، داده‌های بلندمدت هنوز در حال جمع‌آوری است و فراوانی و مدت تابش‌های نگهدارنده در تحقیقات آینده تعیین خواهد شد.

3. علل و عوامل خطر

علت‌شناسی بیماری‌های اصلی شبکیه که PBM هدف قرار می‌دهد به شرح زیر است:

دژنراسیون ماکولار وابسته به سن از نوع خشک: تجمع استرس اکسیداتیو ناشی از افزایش سن منجر به دژنراسیون مزمن RPE و گیرنده‌های نوری می‌شود. تشکیل دروزن، فعال شدن سیستم کمپلمان و التهاب مزمن با یکدیگر تعامل کرده و به GA پیشرفت می‌کنند.
رتینوپاتی دیابتی: آسیب اندوتلیال عروقی، استرس اکسیداتیو و کاهش فاکتورهای نوروتروفیک ناشی از هیپرگلیسمی مزمن زمینه‌ساز آن است.
رتینیت پیگمانتوزا (RP): جهش در ژن‌های مرتبط با گیرنده‌های نوری (بیش از ۱۰۰ ژن عامل) باعث اختلال عملکرد میتوکندری و آسیب اکسیداتیو شده و به ترتیب از سلول‌های استوانه‌ای به مخروطی تخریب می‌شود.
نزدیک‌بینی محوری: علت آن افزایش طول محوری چشم به دلیل تعامل عوامل ژنتیکی و محیطی (کار نزدیک و کمبود فعالیت در فضای باز) است.

موارد منع مصرف و احتیاط در PBM

فوتوفوبیا و حساسیت به نور: ممکن است بیمار نتواند تابش را تحمل کند.
مصرف داروهای حساس به نور: از مصرف همزمان با داروهایی مانند ورتپورفین که باعث حساسیت به نور می‌شوند خودداری کنید.
دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع اگزوداتیو فعال: در صورت وجود عروق جدید کوروئیدی فعال، این درمان منع مصرف دارد.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

برای تصمیم‌گیری در مورد استفاده از PBM و ارزیابی اثربخشی درمان، چندین آزمایش با هم ترکیب می‌شوند. در زیر شاخص‌های اصلی ارزیابی و نقش آنها نشان داده شده است.

آزمایش	هدف	شاخص ارزیابی
بهترین دید اصلاح شده	ارزیابی عملکرد بینایی	تعداد حروف ETDRS
OCT	ارزیابی ساختار شبکیه	مساحت GA و حجم دروزن
الکترورتینوگرافی	عملکرد الکتریکی شبکیه	دامنه و زمان نهفته

بهترین دید اصلاح‌شده (BCVA) : اندازه‌گیری تعداد حروف با نمودار ETDRS. به عنوان معیار اصلی در مطالعه LIGHTSITE استفاده شد. ^{2, 4)}
توموگرافی انسجام نوری (OCT) : ارزیابی کمی مساحت و سرعت پیشرفت آتروفی جغرافیایی و حجم دروزن. برای تشخیص وجود یا عدم وجود عروق جدید با آنژیوگرافی فلورسئین و OCT آنژیوگرافی ترکیب می‌شود.
الکترورتینوگرافی (ERG) : ارزیابی عینی عملکرد گیرنده‌های نوری و سلول‌های دوقطبی در رتینیت پیگمانتوزا و رتینوپاتی دیابتی. می‌تواند اثرات الکتروفیزیولوژیک PBM را پیگیری کند. ¹¹⁾
میکروپری‌متری : نقشه‌برداری دقیق از حساسیت شبکیه مرکزی و پیگیری تغییرات حساسیت با پیشرفت GA.
فلورسانس خودبخودی فوندوس (FAF) : تجسم محدوده GA و توزیع آسیب RPE. برای ارزیابی پیشرفت مفید است.
اندازه‌گیری طول محوری چشم : برای ارزیابی اثر مهار پیشرفت نزدیک‌بینی استفاده می‌شود.

5. روش‌های درمانی استاندارد

پروتکل تابش سیستم Valedea

سیستم Valedea که تأیید FDA را دریافت کرده است، با ترکیب سه طول موج 590 نانومتر، 660 نانومتر و 850 نانومتر تابش می‌کند. ⁵⁾ نیازی به گشاد کردن مردمک یا بی‌حسی نیست و می‌توان آن را به صورت سرپایی انجام داد.

برنامه تابش استاندارد در زیر نشان داده شده است.

مورد	پروتکل استاندارد
تعداد دفعات	۲ تا ۳ بار در هفته
دوره القا	۳ تا ۵ هفته/سیکل
تابش نگهدارنده	هر ۳ تا ۶ ماه

شواهد کارآزمایی‌های بالینی اصلی

LIGHTSITE I تا III مجموعه‌ای از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده چندمرکزی PBM برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع آتروفیک هستند.

LIGHTSITE I (Markowitz SN و همکاران، 2020) یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده مقدماتی تک‌مرکزی بود که ایمنی را تأیید کرد.¹⁾

LIGHTSITE II (Burton B و همکاران، 2023) یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده دوسوکور چندمرکزی است. در گروه PBM، بهبود 4 حرفی در بهترین دید اصلاح شده (0.02=p) و کاهش 20% در پیشرفت GA مشاهده شد.²⁾ 35.3% از افرادی که مطالعه را کامل کردند، بهبود 5 حرف یا بیشتر را نشان دادند.²⁾

LIGHTSITE III (Boyer D و همکاران، 2024) روی 100 نفر (148 چشم) در چرخه‌های 4 ماهه انجام شد و در ماه 13، کاهش بروز جدید GA (0.024=p) و بهبود 2.4 حرفی در بهترین دید اصلاح شده (0.02=p) نشان داده شد.⁴⁾ این نتایج مبنای تأیید FDA شد.

AAO AMD PPP (نسخه 2024) LIGHTSITE I/II را به عنوان سود اثبات‌نشده ارزیابی می‌کند و با وجود تشخیص مهار GA در LIGHTSITE III، آن را در سطح شواهد I- (شواهد محدود) قرار می‌دهد.¹²⁾ همچنین، EMA دستگاه PBM را تأیید نکرده است.¹²⁾

Q PBM برای کدام بیماران مناسب است؟

اندیکاسیون تأیید شده FDA برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن (نوع غیر اگزوداتیو) از نوع متوسط تا پیشرفته است.⁵⁾اثربخشی برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن اگزوداتیو همراه با نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه فعال و GA بسیار پیشرفته ثابت نشده است. کاربرد نیاز به ارزیابی فردی توسط متخصص دارد.

6. 病態生理学・詳細な発症機序

シトクロムcオキシダーゼを標的とした光吸収

PBMの主要な作用標的はミトコンドリア内膜の酸化的リン酸化酵素であるシトクロムcオキシダーゼ（CcO）である。⁶⁾赤色〜近赤外線がCcOに吸収されると電子伝達系が賦活され、ATP産生が増加して細胞の代謝活性が高まる。⁶⁾

NO解離とATP産生回復

加齢・低酸素状態では一酸化窒素（NO）がCcOの活性部位に結合してATP産生を抑制する。PBMはNOとCcOの結合を光解離させることでこの阻害を解除し、ATP合成を回復させる。^{7, 8)}

Poyton ROら（2011）は、赤色〜近赤外線によるNO解離がミトコンドリア機能を保護する主要な機序であることを論じた。⁷⁾

Kashiwagi S و همکاران (2023) نشان دادند که تنظیم مسیر NO توسط PBM به محافظت از بافت کمک می‌کند. ⁸⁾

تنظیم گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و اثر ضدالتهابی

PBM با دوز پایین به طور موقت ROS را افزایش داده و مسیرهای سیگنالینگ حساس به اکسیداسیون-احیا (NF-κB و AP-1) را فعال می‌کند.⁹⁾ این امر منجر به القای بیان آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان و اثرات ضدالتهابی می‌شود. در دوزهای بالا، برعکس، آسیب اکسیداتیو رخ می‌دهد، بنابراین بهینه‌سازی دوز تابش مهم است.⁹⁾

Karu TI (2008) نشان داد که تولید ROS به عنوان پیام‌رسان ثانویه PBM عمل کرده و در سطح رونویسی ژن، محافظت سلولی را القا می‌کند. ⁹⁾

محافظت از میتوکندری در رتینیت پیگمانتوزا

Gopalakrishnan S و همکاران (2020) با تابش 810 نانومتر به مدل حیوانی RP ارثی، مهار تخریب گیرنده‌های نوری و بهبود وضعیت ردوکس میتوکندری را گزارش کردند.¹¹⁾ حفظ عملکرد میتوکندری به عنوان کلید محافظت از گیرنده‌های نوری نشان داده شد.

ادغام مسیرهای محافظت سلولی

افزایش تولید ATP

فعال‌سازی CcO: نور قرمز تا نزدیک مادون قرمز توسط CcO جذب شده و زنجیره انتقال الکترون فعال می‌شود. ⁶⁾

تفکیک NO: NO که CcO را مهار می‌کند، با نور تفکیک شده و سنتز ATP بازیابی می‌شود. ^{7, 8)}

کاهش استرس اکسیداتیو

تنظیم ROS: ROS با دوز پایین، رونویسی ژن‌های آنتی‌اکسیدان را القا می‌کند. ⁹⁾

مسیر ضدالتهابی: با تنظیم NF-κB و AP-1، سیتوکین‌های التهابی مهار می‌شوند. ⁹⁾

محافظت از شبکیه

حفظ عملکرد RPE: انتظار می‌رود تجمع دروزن کاهش یافته و بقای RPE افزایش یابد. ²⁾

محافظت از گیرنده‌های نوری: در مدل‌های حیوانی RP، مهار تخریب تأیید شده است. ¹¹⁾

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

FDA承認とLIGHTSITE IIIの意義

2024年11月、FDAはValedeaシステムを萎縮型加齢黄斑変性治療デバイスとして承認した。⁵⁾非侵襲的な光学的デバイスとして萎縮型加齢黄斑変性に初めてFDA承認が与えられた歴史的な出来事である。

Boyer Dら（2024）によるLIGHTSITE IIIでは、GA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。⁴⁾この結果がFDA承認の直接根拠となった。

LIGHTSITE IIIの36か月延長試験（GALE試験）では、長期的な維持照射による持続効果の検証が進行中である。⁴⁾

ارزیابی مرور سیستماتیک کاکرین

مرور کاکرین توسط Henein C و همکاران (2021) نتیجه گرفت که شواهد موجود در آن زمان برای تأیید اثربخشی PBM کافی نیست. ³⁾نتایج LIGHTSITE III پس از این ارزیابی به دست آمده است و ممکن است در به‌روزرسانی‌های بعدی مرور، ارزیابی شواهد تغییر کند.

کاربرد در رتینیت پیگمانتوزا

یک کارآزمایی بالینی اکتشافی PBM برای RP (NCT06224114) در حال انجام است و انتظار می‌رود اثر محافظتی بر گیرنده‌های نوری بدون توجه به ژنوتیپ داشته باشد. ترجمه بالینی یافته‌های نشان‌داده‌شده در مدل‌های حیوانی ¹¹⁾ مورد توجه است.

روندهای نظارتی EMA و بین‌المللی

EMA دستگاه‌های PBM را تأیید نکرده است و در اروپا نمی‌توان از آن‌ها به عنوان درمان رسمی استفاده کرد. ¹²⁾تصمیمات نظارتی FDA و EMA متفاوت است و یکپارچه‌سازی شواهد بین‌المللی یک چالش محسوب می‌شود.

Q آیا می‌توان در ژاپن درمان PBM دریافت کرد؟

در حال حاضر، سیستم Valedea در ژاپن تأیید نشده است. استفاده از آن در داخل کشور仅限于 چارچوب تحقیقات و کارآزمایی‌های بالینی است. امکاناتی که می‌توانند این درمان را به عنوان درمان استاندارد ارائه دهند بسیار محدود هستند، بنابراین مشورت با پزشک معالج ضروری است.

Q آیا PBM برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع اگزوداتیو نیز مؤثر است؟

تأییدیه FDA فقط برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع آتروفیک (غیراگزوداتیو) است. اثربخشی PBM برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع اگزوداتیو با عروق جدید کوروئیدی فعال ثابت نشده است و در این موارد، درمان استاندارد آنتی‌VEGF است.

8. منابع

Markowitz SN, Devenyi RG, Munk MR, et al. A double-masked, randomized, sham-controlled, single-center study with photobiomodulation for the treatment of dry age-related macular degeneration. Retina. 2020;40:1471-1482.
Burton B, Parodi MB, Jürgens I, et al. Photobiomodulation for non-exudative age-related macular degeneration: 13-month results from the LIGHTSITE II randomized, double-masked, sham-controlled trial. Ophthalmol Ther. 2023;12:953-968.
Henein C, Borooah S, Phillips R, et al. Photobiomodulation for the treatment of age-related macular degeneration and Stargardt disease. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5:CD013029.
Boyer D, Hu A, Warrow D, et al. LIGHTSITE III: multicenter, randomized, double-masked, sham-controlled study of photobiomodulation in non-exudative AMD. Retina. 2024;44:487-497.
U.S. Food and Drug Administration. FDA Roundup: November 5, 2024. [Valeda Light Delivery System de novo authorization]. 2024.
de Freitas LF, Hamblin MR. Proposed mechanisms of photobiomodulation or low-level light therapy. IEEE J Sel Top Quantum Electron. 2016;22(3):7000417.
Poyton RO, Ball KA. Therapeutic photobiomodulation: nitric oxide and a cellular retrograde signaling pathway. Discov Med. 2011;11:154-159.
Kashiwagi S, Brauns T, Gelfand J, et al. Photobiomodulation and nitric oxide signaling. Nitric Oxide. 2023;130:58-68.
Karu TI. Mitochondrial signaling in mammalian cells activated by red and near-IR radiation. Photochem Photobiol. 2008;84:1091-1099.
Geneva II. Photobiomodulation for the treatment of retinal diseases: a review. Int J Ophthalmol. 2016;9(1):145-152.
Gopalakrishnan S, Mehrvar S, Maleki S, et al. Photobiomodulation preserves mitochondrial redox state and is retinoprotective in a rodent model of retinitis pigmentosa. Sci Rep. 2020;10:20382.
American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern 2024. San Francisco: AAO; 2024.