망막 질환에서의 광생물조절

한눈에 보는 포인트

1. 망막 질환에서의 광생체조절이란?

광생체조절(PBM)은 590~850nm의 적색에서 근적외선을 조직에 조사하는 비침습적 광선 요법입니다. 열적 또는 광화학적 조직 파괴를 목적으로 하지 않고, 미토콘드리아 대사 활성화를 통해 세포 보호 및 기능 회복을 도모하는 것이 특징입니다. 저출력 광선 요법(LLLT)이라고도 합니다. ⁶⁾

안과 영역에서는 위축성 연령 관련 황반변성(비삼출성 AMD)이 가장 연구가 진행된 적응증입니다. 2024년 11월, 미국 식품의약국(FDA)이 LumiThera의 Valedea 시스템을 위축성 연령 관련 황반변성 치료 장치로 승인했습니다. ⁵⁾ 위축성 연령 관련 황반변성에 대해 FDA 승인을 받은 최초의 비침습적 치료 장치가 되었습니다.

위축성 연령 관련 황반변성 외에도 당뇨망막병증(DR), 망막색소변성증(RP), 축성 근시에 대한 응용도 검토되고 있습니다. ¹⁰⁾

Q PBM은 어떤 빛을 사용하나요?

대표적인 세 가지 파장은 590nm(노란색), 660nm(빨간색), 850nm(근적외선)입니다. Valedea 시스템은 LED를 사용하여 이 파장들을 조합하여 조사하며, 비간섭성·비열성 광 에너지를 망막에 전달합니다. ⁶⁾

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

PBM의 대상이 되는 위축형 연령 관련 황반변성 및 그 주변 질환에서는 다음과 같은 증상이 나타납니다.

시력 저하: 중심와 주변의 RPE 및 광수용체 위축으로 인해 발생합니다. 전형적으로 서서히 진행됩니다.
중심 암점: 지도상 위축(GA)이 중심와까지 확장되면 명확해집니다. 독서와 얼굴 인식이 어려워집니다.
변시증: 망막의 왜곡을 반영하여 직선이 물결 모양으로 보입니다.
대비 감도 저하: 어두운 환경에서 시인성이 특히 저하됩니다.
야맹증(RP): 망막색소변성증에서는 간상세포 기능 저하로 인해 야간 시력이 현저히 손상됩니다.

임상 소견

PBM의 치료 효과 평가에 사용되는 주요 객관적 지표는 다음과 같습니다.

LIGHTSITE II 시험(Burton B 외, 2023)에서 PBM군의 최대교정시력(BCVA)이 +4글자 개선되었습니다(p=0.02). ²⁾ 드루젠 부피는 안정화되었고, GA 진행이 약 20% 억제되었습니다. ²⁾

LIGHTSITE III 시험(Boyer D 외, 2024)에서 PBM군은 새로운 GA 발생이 유의하게 억제되었고(p=0.024), 최대교정시력이 +2.4글자 개선되었습니다(p=0.02). ⁴⁾

위축형 연령 관련 황반변성

최대교정시력: LIGHTSITE II에서 +4글자 개선(p=0.02). ²⁾

새로운 GA 발생: LIGHTSITE III에서 유의하게 억제됨(p=0.024). ⁴⁾

드루젠 부피: PBM 치료군에서 안정화 경향이 확인됨. ²⁾

망막색소변성증

미토콘드리아 산화환원: 810nm 조사가 RP 동물 모델의 미토콘드리아 기능을 보호했습니다. ¹¹⁾

광수용체 보호: 변성 억제와 망막전위도 반응 개선이 확인되었습니다. ¹¹⁾

축성 근시

안축 길이: 188명의 소아를 대상으로 한 무작위 대조 시험에서 PBM군의 안축 연장이 대조군 대비 −0.06mm 억제되었습니다.

당뇨망막병증

산화 스트레스 감소: 고혈당으로 인한 산화 손상 감소를 통한 보호 효과가 연구되고 있습니다.

항염증: NF-κB 경로에 대한 영향은 연구 단계에 있습니다.

Q PBM의 치료 효과는 얼마나 지속됩니까?

LIGHTSITE III의 36개월 연장 시험(GALE 시험)에서는 유지 조사(3~6개월마다)를 통한 지속 효과 검증이 계속되고 있습니다. ⁴⁾ 그러나 장기 데이터는 아직 축적 중이며, 유지 조사의 빈도와 기간은 향후 연구를 통해 확립될 것입니다.

3. 원인 및 위험 요인

PBM이 대상으로 하는 주요 망막 질환의 병인은 다음과 같습니다.

위축형 연령 관련 황반변성: 노화에 따른 산화 스트레스 축적이 RPE 및 광수용체의 만성 변성을 유발합니다. 드루젠 형성, 보체계 활성화 및 만성 염증이 상호 작용하여 GA로 진행됩니다.
당뇨망막병증: 만성 고혈당으로 인한 혈관내피 손상, 산화 스트레스, 신경영양인자 고갈이 기반입니다.
망막색소변성증(RP): 광수용체 관련 유전자 돌연변이(100개 이상의 원인 유전자)로 인해 미토콘드리아 기능 장애와 산화 손상이 발생하여 간상세포에서 원추세포 순서로 변성됩니다.
축성 근시: 유전적 소인과 환경 요인(근거리 작업, 야외 활동 부족)의 상호작용에 의한 안축 연장이 원인입니다.

PBM의 금기 및 주의가 필요한 상황

광공포증 및 광과민증: 조사(照射)를 견디지 못할 수 있습니다.
광감수성 약물 사용 중: 베르테포르핀 등 광과민을 유발하는 약물과의 병용은 피하십시오.
활동성 삼출성 연령 관련 황반변성: 활동성 맥락막 신생혈관이 있는 경우 적용되지 않습니다.

4. 진단 및 검사 방법

PBM 적용 판단 및 치료 효과 평가에는 여러 검사가 조합됩니다. 주요 평가 지표와 역할은 다음과 같습니다.

검사	목적	평가 지표
최대교정시력	시기능 평가	ETDRS 문자 수
OCT	망막 구조 평가	GA 면적, 드루젠 부피
망막전위도	망막 전기 기능	진폭, 잠복기

최대교정시력(BCVA): ETDRS 차트를 이용한 글자 수 측정. LIGHTSITE 시험의 주요 평가변수로 사용됨. ^{2, 4)}
광간섭단층촬영(OCT): 지도모양 위축의 면적·진행 속도, 드루젠 부피를 정량 평가함. 형광안저촬영·OCT 혈관조영술과 결합하여 신생혈관 유무를 감별함.
망막전위도(ERG): RP 및 당뇨망막병증에서 광수용체·양극세포 기능을 객관적으로 평가함. PBM의 전기생리학적 효과를 추적할 수 있음. ¹¹⁾
미세시야계: 중심부 망막 민감도를 상세히 매핑하고, GA 진행에 따른 민감도 변화를 추적함.
안저자가형광(FAF): GA의 범위와 RPE 손상 분포를 시각화함. 진행 평가의 보조로 유용함.
안축장 길이 측정: 근시 진행 억제 효과 평가에 사용됨.

5. 표준 치료법

Valedea 시스템의 조사 프로토콜

FDA 승인을 받은 Valedea 시스템은 590nm, 660nm, 850nm의 세 가지 파장을 조합하여 조사합니다. ⁵⁾ 산동이나 마취가 필요 없으며, 외래에서 시행 가능합니다.

표준 조사 일정은 다음과 같습니다.

항목	표준 프로토콜
빈도	주 2~3회
도입 기간	3~5주/주기
유지 조사	3~6개월마다

주요 임상시험의 근거

LIGHTSITE I~III는 위축형 연령관련 황반변성을 대상으로 한 PBM의 다기관 RCT 시리즈입니다.

LIGHTSITE I(Markowitz SN 등, 2020)은 단일기관 파일럿 RCT로 안전성이 확인되었습니다. ¹⁾

LIGHTSITE II(Burton B 등, 2023)는 다기관 무작위 이중맹검 대조 시험입니다. PBM군에서 최대교정시력 +4글자 개선(p=0.02), GA 진행 20% 억제가 관찰되었습니다. ²⁾ 완료자의 35.3%에서 5글자 이상 개선을 보였습니다. ²⁾

LIGHTSITE III(Boyer D 등, 2024)는 100명(148안)을 대상으로 4개월 주기로 시행되었으며, 13개월 시점에서 GA 신규 발생 억제(p=0.024)와 최대교정시력 +2.4글자 개선(p=0.02)이 나타났습니다. ⁴⁾ 이 결과가 FDA 승인의 근거가 되었습니다.

AAO AMD PPP(2024판)는 LIGHTSITE I/II에 대해 이점이 입증되지 않았다고 평가하고, LIGHTSITE III의 GA 억제를 인정하면서도 근거 수준을 I-(제한적 근거)로 위치시키고 있습니다. ¹²⁾ EMA는 PBM 기기를 승인하지 않았습니다. ¹²⁾

Q PBM은 어떤 환자에게 적합한가요?

FDA 승인 적응증은 중간형~진행형 위축성 연령 관련 황반변성(비삼출형)입니다. ⁵⁾ 활동성 맥락막 신생혈관을 동반한 삼출형 연령 관련 황반변성 또는 고도로 진행된 GA에 대한 유효성은 확립되지 않았습니다. 적용은 전문의의 개별 평가가 필요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

시토크롬 c 산화효소를 표적으로 한 광흡수

PBM의 주요 작용 표적은 미토콘드리아 내막의 산화적 인산화 효소인 시토크롬 c 산화효소(CcO)입니다. ⁶⁾적색에서 근적외선이 CcO에 흡수되면 전자전달계가 활성화되어 ATP 생성이 증가하고 세포 대사 활성이 높아집니다. ⁶⁾

NO 해리와 ATP 생성 회복

노화 및 저산소 상태에서는 일산화질소(NO)가 CcO의 활성 부위에 결합하여 ATP 생성을 억제합니다. PBM은 NO와 CcO의 결합을 광해리시켜 이 억제를 해제하고 ATP 합성을 회복시킵니다. ^{7, 8)}

Poyton RO 등(2011)은 적색에서 근적외선에 의한 NO 해리가 미토콘드리아 기능을 보호하는 주요 기전이라고 논의했습니다. ⁷⁾

Kashiwagi S 등(2023)은 PBM에 의한 NO 경로 조절이 조직 보호에 기여함을 보여주었습니다. ⁸⁾

활성산소종(ROS) 조절 및 항염증 효과

저용량 PBM은 ROS를 일시적으로 증가시키고 세포의 산화환원 민감 신호 경로(NF-κB, AP-1)를 활성화합니다. ⁹⁾이로 인해 항산화 효소 발현 유도와 항염증 효과가 나타납니다. 고용량에서는 반대로 산화 손상이 발생하므로 조사량의 적정화가 중요합니다. ⁹⁾

Karu TI(2008)는 ROS 생성이 PBM의 2차 전령으로 작용하여 유전자 전사 수준에서 세포 보호를 유도한다는 것을 보여주었습니다. ⁹⁾

망막색소변성증에서의 미토콘드리아 보호

Gopalakrishnan S 등(2020)은 유전성 RP 동물 모델에 810nm 조사를 실시하여 광수용체 변성 억제와 미토콘드리아 산화환원 상태 개선을 보고했다. ¹¹⁾ 미토콘드리아 기능 유지가 광수용체 보호의 핵심임이 입증되었다.

세포 보호 경로의 통합

ATP 생성 증가

CcO 활성화: 적색~근적외선이 CcO에 흡수되어 전자전달계가 활성화됩니다. ⁶⁾

NO 해리: CcO를 억제하는 NO를 광해리하여 ATP 합성을 회복시킵니다. ^{7, 8)}

산화 스트레스 감소

ROS 조절: 저용량 ROS가 항산화 유전자의 전사를 유도합니다. ⁹⁾

항염증 경로: NF-κB 및 AP-1 조절을 통해 염증성 사이토카인이 억제됩니다. ⁹⁾

망막 보호

RPE 기능 유지: 드루젠 축적 억제 및 RPE 생존 연장이 기대됩니다. ²⁾

광수용체 보호: RP 동물 모델에서 변성 억제가 확인되었습니다. ¹¹⁾

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

FDA承認とLIGHTSITE IIIの意義

2024年11月、FDAはValedeaシステムを萎縮型加齢黄斑変性治療デバイスとして承認した。⁵⁾非侵襲的な光学的デバイスとして萎縮型加齢黄斑変性に初めてFDA承認が与えられた歴史的な出来事である。

Boyer Dら（2024）によるLIGHTSITE IIIでは、GA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。⁴⁾この結果がFDA承認の直接根拠となった。

LIGHTSITE IIIの36か月延長試験（GALE試験）では、長期的な維持照射による持続効果の検証が進行中である。⁴⁾

코크란 체계적 문헌고찰 평가

Henein C 등(2021)의 코크란 리뷰는 당시 증거로는 PBM의 효과를 확정하기에 불충분하다고 결론지었습니다. ³⁾ LIGHTSITE III의 결과는 이 평가 이후에 얻어졌으며, 향후 리뷰 업데이트에서 증거 평가가 변경될 가능성이 있습니다.

망막색소변성증에의 응용

RP에 대한 PBM 탐색적 임상시험(NCT06224114)이 진행 중이며, 유전자형에 관계없이 광수용체 보호 효과가 기대됩니다. 동물 모델에서 입증된 소견¹¹⁾의 임상적 전환이 주목됩니다.

EMA 및 국제 규제 동향

EMA는 PBM 기기를 승인하지 않았으므로 유럽에서는 공식적인 치료로 사용할 수 없습니다. ¹²⁾ FDA와 EMA의 규제 판단이 엇갈린 상황이며, 국제적 증거 통합이 과제로 남아 있습니다.

Q 일본에서 PBM 치료를 받을 수 있나요?

현재 일본에서 Valedea 시스템은 승인되지 않았습니다. 국내에서는 연구 및 임상시험 범위 내에서만 사용이 제한됩니다. 표준 치료로 제공할 수 있는 시설은 극히 제한적이므로 담당 의사와의 상담이 필요합니다.

Q PBM은 삼출성 연령 관련 황반변성에도 효과가 있나요?

FDA 승인 적응증은 위축성 연령 관련 황반변성(비삼출성)에 한정됩니다. 활동성 맥락막 신생혈관을 동반한 삼출성 연령 관련 황반변성의 경우 PBM의 유효성은 확립되지 않았으며, 이 경우 항VEGF 요법이 표준 치료입니다.

8. 참고문헌

Markowitz SN, Devenyi RG, Munk MR, et al. A double-masked, randomized, sham-controlled, single-center study with photobiomodulation for the treatment of dry age-related macular degeneration. Retina. 2020;40:1471-1482.
Burton B, Parodi MB, Jürgens I, et al. Photobiomodulation for non-exudative age-related macular degeneration: 13-month results from the LIGHTSITE II randomized, double-masked, sham-controlled trial. Ophthalmol Ther. 2023;12:953-968.
Henein C, Borooah S, Phillips R, et al. Photobiomodulation for the treatment of age-related macular degeneration and Stargardt disease. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5:CD013029.
Boyer D, Hu A, Warrow D, et al. LIGHTSITE III: multicenter, randomized, double-masked, sham-controlled study of photobiomodulation in non-exudative AMD. Retina. 2024;44:487-497.
U.S. Food and Drug Administration. FDA Roundup: November 5, 2024. [Valeda Light Delivery System de novo authorization]. 2024.
de Freitas LF, Hamblin MR. Proposed mechanisms of photobiomodulation or low-level light therapy. IEEE J Sel Top Quantum Electron. 2016;22(3):7000417.
Poyton RO, Ball KA. Therapeutic photobiomodulation: nitric oxide and a cellular retrograde signaling pathway. Discov Med. 2011;11:154-159.
Kashiwagi S, Brauns T, Gelfand J, et al. Photobiomodulation and nitric oxide signaling. Nitric Oxide. 2023;130:58-68.
Karu TI. Mitochondrial signaling in mammalian cells activated by red and near-IR radiation. Photochem Photobiol. 2008;84:1091-1099.
Geneva II. Photobiomodulation for the treatment of retinal diseases: a review. Int J Ophthalmol. 2016;9(1):145-152.
Gopalakrishnan S, Mehrvar S, Maleki S, et al. Photobiomodulation preserves mitochondrial redox state and is retinoprotective in a rodent model of retinitis pigmentosa. Sci Rep. 2020;10:20382.
American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern 2024. San Francisco: AAO; 2024.