La fotobiomodulación (PBM) es una terapia lumínica no invasiva que irradia tejido con luz roja a infrarroja cercana de 590–850 nm. No tiene como objetivo la destrucción térmica o fotoquímica del tejido, sino la citoprotección y recuperación funcional mediante la activación del metabolismo mitocondrial. También se denomina terapia lumínica de baja intensidad (LLLT). 6)
En oftalmología, la degeneración macular asociada a la edad atrófica (AMD no exudativa) es la indicación más estudiada. En noviembre de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el sistema Valedea de LumiThera como dispositivo de tratamiento para la degeneración macular asociada a la edad atrófica. 5) Se convirtió en el primer dispositivo de tratamiento no invasivo en recibir la aprobación de la FDA para la degeneración macular asociada a la edad atrófica.
Además de la degeneración macular asociada a la edad atrófica, también se están investigando aplicaciones para la retinopatía diabética (RD), la retinitis pigmentosa (RP) y la miopía axial. 10)
Las tres longitudes de onda representativas son 590 nm (amarillo), 660 nm (rojo) y 850 nm (infrarrojo cercano). El sistema Valedea combina estas mediante LED para administrar energía lumínica no coherente y no térmica a la retina. 6)
En la degeneración macular atrófica relacionada con la edad y enfermedades afines tratadas con PBM, se presentan los siguientes síntomas.
Los principales indicadores objetivos utilizados para evaluar el efecto terapéutico de la PBM son los siguientes.
En el ensayo LIGHTSITE II (Burton B et al., 2023), el grupo de PBM mostró una mejora de +4 letras en la mejor agudeza visual corregida (BCVA) (p=0.02). 2) El volumen de drusas se estabilizó y la progresión de la GA se suprimió aproximadamente un 20%. 2)
En el ensayo LIGHTSITE III (Boyer D et al., 2024), el grupo de PBM mostró una supresión significativa de la nueva aparición de GA (p=0.024) y una mejora de +2.4 letras en la mejor agudeza visual corregida (p=0.02). 4)
Degeneración Macular Asociada a la Edad Atrófica
Mejor agudeza visual corregida: Mejora de +4 letras en LIGHTSITE II (p=0.02). 2)
Nueva aparición de GA: Suprimida significativamente en LIGHTSITE III (p=0.024). 4)
Volumen de drusas: Mostró una tendencia a la estabilización en el grupo de tratamiento con PBM. 2)
Retinitis Pigmentosa
Redox mitocondrial: La irradiación de 810 nm protegió la función mitocondrial en un modelo animal de RP. 11)
Protección de fotorreceptores: Se ha confirmado la supresión de la degeneración y la mejora de la respuesta electroretinográfica. 11)
Miopía axial
Longitud axial: En un ECA de 188 niños, el alargamiento axial en el grupo PBM se suprimió en −0.06 mm en comparación con el grupo control.
Retinopatía diabética
Reducción del estrés oxidativo: Se están investigando efectos protectores mediante la reducción del daño oxidativo causado por la hiperglucemia.
Antiinflamatorio: Los efectos sobre la vía NF-κB se encuentran en fase de investigación.
El estudio de extensión de 36 meses de LIGHTSITE III (estudio GALE) continúa evaluando el efecto sostenido de la irradiación de mantenimiento (cada 3-6 meses). 4) Sin embargo, los datos a largo plazo aún se están acumulando, y la frecuencia y duración de la irradiación de mantenimiento se establecerán en futuras investigaciones.
La patogenia de las principales enfermedades retinianas a las que se dirige la PBM es la siguiente.
Se combinan múltiples pruebas para determinar la indicación de PBM y evaluar la eficacia del tratamiento. A continuación se muestran los principales indicadores de evaluación y sus funciones.
| Prueba | Propósito | Indicador de evaluación |
|---|---|---|
| Mejor agudeza visual corregida | Evaluación de la función visual | Puntaje de letras ETDRS |
| OCT | Evaluación de la estructura retiniana | Área de GA, volumen de drusas |
| Electrorretinograma | Función eléctrica retiniana | Amplitud, latencia |
El sistema Valedea, aprobado por la FDA, administra irradiación combinando tres longitudes de onda: 590 nm, 660 nm y 850 nm. 5) No se requiere dilatación ni anestesia, y puede realizarse de forma ambulatoria.
El cronograma de irradiación estándar se muestra a continuación.
| Elemento | Protocolo estándar |
|---|---|
| Frecuencia | 2–3 veces por semana |
| Período de inducción | 3–5 semanas/ciclo |
| Irradiación de mantenimiento | Cada 3–6 meses |
LIGHTSITE I a III son una serie de ECA multicéntricos de PBM para la degeneración macular asociada a la edad atrófica.
LIGHTSITE I (Markowitz SN et al., 2020) fue un ECA piloto unicéntrico que confirmó la seguridad. 1)
LIGHTSITE II (Burton B et al., 2023) fue un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, multicéntrico. El grupo PBM mostró una mejora de +4 letras en la agudeza visual mejor corregida (p=0.02) y una reducción del 20% en la progresión de GA. 2) El 35.3% de los completadores mostró una mejora de 5 o más letras. 2)
LIGHTSITE III (Boyer D et al., 2024) se realizó en 100 pacientes (148 ojos) con un ciclo de 4 meses, mostrando supresión de la nueva aparición de GA (p=0.024) y una mejora de +2.4 letras en la agudeza visual mejor corregida (p=0.02) a los 13 meses. 4) Estos resultados fueron la base para la aprobación de la FDA.
El AAO AMD PPP (edición 2024) evalúa LIGHTSITE I/II como beneficio no probado, y aunque reconoce la supresión de GA en LIGHTSITE III, clasifica la evidencia como nivel I- (evidencia limitada). 12) La EMA no ha aprobado el dispositivo PBM. 12)
La indicación aprobada por la FDA es para la degeneración macular atrófica relacionada con la edad (tipo no exudativo) de intermedia a avanzada. 5) No se ha establecido la eficacia para la degeneración macular exudativa relacionada con la edad con neovascularización coroidea activa ni para la GA muy avanzada. La aplicación requiere una evaluación individual por parte de un especialista.
El principal objetivo de la PBM es la citocromo c oxidasa (CcO), una enzima de fosforilación oxidativa en la membrana mitocondrial interna. 6)Cuando la luz roja a infrarroja cercana es absorbida por la CcO, se activa la cadena de transporte de electrones, aumentando la producción de ATP y mejorando la actividad metabólica celular. 6)
En condiciones de envejecimiento e hipoxia, el óxido nítrico (NO) se une al sitio activo de la CcO, suprimiendo la producción de ATP. La PBM fotodisocia el enlace NO-CcO, aliviando esta inhibición y restaurando la síntesis de ATP. 7, 8)
Poyton RO et al. (2011) argumentaron que la disociación de NO por luz roja a infrarroja cercana es un mecanismo clave que protege la función mitocondrial. 7)
Kashiwagi S et al. (2023) demostraron que la modulación de la vía del NO por PBM contribuye a la protección tisular. 8)
La PBM en dosis bajas aumenta transitoriamente las ROS y activa las vías de señalización sensibles al redox celular (NF-κB, AP-1). 9)Esto induce la expresión de enzimas antioxidantes y produce efectos antiinflamatorios. Las dosis altas, por el contrario, causan daño oxidativo, por lo que es importante optimizar la dosis de irradiación. 9)
Karu TI (2008) demostró que la producción de ROS actúa como un segundo mensajero en PBM, induciendo citoprotección a nivel de transcripción génica. 9)
Gopalakrishnan S et al. (2020) informaron que la irradiación de 810 nm en un modelo animal de RP hereditario suprimió la degeneración de los fotorreceptores y mejoró el estado redox mitocondrial. 11) Se demostró que el mantenimiento de la función mitocondrial es clave para la protección de los fotorreceptores.
Aumento de la producción de ATP
Activación de CcO: La luz roja a infrarroja cercana es absorbida por CcO, activando la cadena de transporte de electrones. 6)
Disociación de NO: Fotodisocia el NO que inhibe CcO, restaurando la síntesis de ATP. 7, 8)
Reducción del estrés oxidativo
Regulación de ROS: Las ROS en dosis bajas inducen la transcripción de genes antioxidantes. 9)
Vía antiinflamatoria: Las citocinas inflamatorias se suprimen mediante la regulación de NF-κB y AP-1. 9)
Protección retiniana
Mantenimiento de la función del EPR: Se espera que suprima la acumulación de drusas y prolongue la supervivencia del EPR. 2)
Protección de fotorreceptores: Se confirmó la supresión de la degeneración en modelos animales de RP. 11)
2024年11月、FDAはValedeaシステムを萎縮型加齢黄斑変性治療デバイスとして承認した。5)非侵襲的な光学的デバイスとして萎縮型加齢黄斑変性に初めてFDA承認が与えられた歴史的な出来事である。
Boyer Dら（2024）によるLIGHTSITE IIIでは、GA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。4)この結果がFDA承認の直接根拠となった。
LIGHTSITE IIIの36か月延長試験（GALE試験）では、長期的な維持照射による持続効果の検証が進行中である。4)
La revisión Cochrane de Henein C et al. (2021) concluyó que la evidencia en ese momento era insuficiente para determinar la efectividad de la PBM. 3) Los resultados de LIGHTSITE III se obtuvieron después de esta evaluación, y las futuras actualizaciones de la revisión podrían cambiar la evaluación de la evidencia.
Un ensayo clínico exploratorio de PBM para RP (NCT06224114) está en curso, y se espera un efecto protector de los fotorreceptores independientemente del genotipo. La traducción clínica de los hallazgos demostrados en modelos animales 11) es de interés.
La EMA no ha aprobado los dispositivos de PBM, por lo que no pueden usarse como tratamiento formal en Europa. 12) Las decisiones regulatorias de la FDA y la EMA están divididas, y la integración de la evidencia internacional sigue siendo un desafío.
Actualmente, el sistema Valedea no está aprobado en Japón. Su uso se limita a marcos de investigación y ensayos clínicos. Las instalaciones que pueden ofrecerlo como tratamiento estándar son extremadamente limitadas, por lo que es necesaria la consulta con el médico tratante.
Las indicaciones aprobadas por la FDA se limitan a la degeneración macular seca asociada a la edad (tipo no exudativo). La eficacia de la PBM para la degeneración macular húmeda asociada a la edad con neovascularización coroidea activa no está establecida; en este caso, la terapia anti-VEGF es el tratamiento estándar.
