Fotobiomodulasi (PBM) adalah terapi cahaya non-invasif yang menyinari jaringan dengan cahaya merah hingga inframerah dekat (590–850 nm). Tidak bertujuan untuk menghancurkan jaringan secara termal atau fotokimia, melainkan mengaktifkan metabolisme mitokondria untuk melindungi sel dan memulihkan fungsi. Juga dikenal sebagai terapi cahaya tingkat rendah (LLLT). 6)
Dalam bidang oftalmologi, degenerasi makula terkait usia tipe kering (AMD non-eksudatif) merupakan indikasi yang paling banyak diteliti. Pada November 2024, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui sistem Valedea dari LumiThera sebagai perangkat terapi untuk degenerasi makula terkait usia tipe kering. 5) Ini menjadi perangkat terapi non-invasif pertama yang mendapat persetujuan FDA untuk degenerasi makula terkait usia tipe kering.
Selain degenerasi makula terkait usia tipe kering, aplikasi juga sedang diteliti untuk retinopati diabetik (DR), retinitis pigmentosa (RP), dan miopia aksial. 10)
Tiga panjang gelombang utama adalah 590 nm (kuning), 660 nm (merah), dan 850 nm (inframerah dekat). Sistem Valedea menggabungkan ini dengan LED untuk mengirimkan energi cahaya non-koheren dan non-termal ke retina. 6)
Pada degenerasi makula terkait usia tipe kering dan penyakit terkait yang menjadi target PBM, gejala berikut muncul.
Indikator objektif utama yang digunakan untuk mengevaluasi efektivitas terapi PBM adalah sebagai berikut:
Dalam uji coba LIGHTSITE II (Burton B dkk., 2023), kelompok PBM menunjukkan perbaikan +4 huruf pada BCVA (p=0.02). 2) Volume drusen stabil, dan progresi GA terhambat sekitar 20%. 2)
Dalam uji coba LIGHTSITE III (Boyer D dkk., 2024), kejadian baru GA secara signifikan ditekan pada kelompok PBM (p=0,024), dan ketajaman visual terbaik terkoreksi meningkat +2,4 huruf (p=0,02). 4)
Degenerasi Makular Terkait Usia Tipe Atrofi
Ketajaman visual terbaik terkoreksi: Meningkat +4 huruf pada LIGHTSITE II (p=0,02). 2)
Kejadian baru GA: Secara signifikan ditekan pada LIGHTSITE III (p=0,024). 4)
Volume drusen: Terlihat kecenderungan stabil pada kelompok perawatan PBM. 2)
Retinitis Pigmentosa
Redoks mitokondria: Iradiasi 810 nm melindungi fungsi mitokondria pada model hewan RP. 11)
Perlindungan fotoreseptor: Penghambatan degenerasi dan perbaikan respons elektroretinogram telah dikonfirmasi. 11)
Miopia aksial
Panjang aksial: Dalam RCT pada 188 anak, pemanjangan aksial pada kelompok PBM ditekan −0,06 mm dibandingkan kelompok kontrol.
Retinopati diabetik
Pengurangan stres oksidatif: Efek perlindungan melalui pengurangan kerusakan oksidatif akibat hiperglikemia sedang diteliti.
Anti-inflamasi: Efek pada jalur NF-κB masih dalam tahap penelitian.
Dalam studi perpanjangan 36 bulan LIGHTSITE III (studi GALE), verifikasi efek berkelanjutan dari paparan pemeliharaan (setiap 3-6 bulan) terus dilakukan. 4) Namun, data jangka panjang masih dalam tahap pengumpulan, dan frekuensi serta durasi paparan pemeliharaan akan ditentukan oleh penelitian di masa depan.
Etiologi penyakit retina utama yang menjadi target PBM adalah sebagai berikut:
Beberapa pemeriksaan dikombinasikan untuk menilai kelayakan PBM dan mengevaluasi efektivitas terapi. Berikut adalah indikator utama dan perannya.
| Pemeriksaan | Tujuan | Indikator Evaluasi |
|---|---|---|
| Ketajaman Visual Terkoreksi Terbaik | Evaluasi Fungsi Visual | Jumlah Huruf ETDRS |
| OCT | Evaluasi struktur retina | Luas GA dan volume drusen |
| Elektroretinogram | Fungsi listrik retina | Amplitudo dan latensi |
Sistem Valedea yang disetujui FDA menggunakan kombinasi tiga panjang gelombang: 590 nm, 660 nm, dan 850 nm untuk iradiasi. 5) Tidak diperlukan dilatasi pupil atau anestesi, dan dapat dilakukan secara rawat jalan.
Jadwal iradiasi standar ditunjukkan di bawah ini:
| Item | Protokol Standar |
|---|---|
| Frekuensi | 2-3 kali per minggu |
| Periode induksi | 3-5 minggu/siklus |
| Iradiasi pemeliharaan | Setiap 3-6 bulan |
LIGHTSITE I〜IIIは萎縮型加齢黄斑変性を対象としたPBMの多施設RCTシリーズである。
LIGHTSITE I（Markowitz SNら、2020）は単施設のパイロットRCTであり、安全性が確認された。1)
LIGHTSITE II（Burton Bら、2023）は多施設共同ランダム化二重遮検比較試験である。PBM群で最高矯正視力+4文字改善（p=0.02）、GA進行20%抑制が認められた。2)完遂例の35.3%で5文字以上の改善を示した。2)
LIGHTSITE III（Boyer Dら、2024）では100名（148眼）を対象に4か月サイクルで実施し、13か月時点でGA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。4)この結果がFDA承認の根拠となった。
AAO AMD PPP（2024年版）はLIGHTSITE I/IIについてはベネフィット未証明と評価し、LIGHTSITE IIIのGA抑制を認識しつつもエビデンスレベルI-（限定的エビデンス）と位置付けている。12)なお、EMAはPBMデバイスを未承認である。12)
Indikasi yang disetujui FDA adalah untuk degenerasi makula terkait usia tipe kering (non-eksudatif) stadium intermediate hingga lanjut. 5) Efektivitasnya belum terbukti pada degenerasi makula eksudatif dengan neovaskularisasi koroidal aktif atau pada GA yang sangat lanjut. Penerapannya memerlukan evaluasi individual oleh spesialis.
PBMの主要な作用標的はミトコンドリア内膜の酸化的リン酸化酵素であるシトクロムcオキシダーゼ（CcO）である。6)赤色〜近赤外線がCcOに吸収されると電子伝達系が賦活され、ATP産生が増加して細胞の代謝活性が高まる。6)
加齢・低酸素状態では一酸化窒素（NO）がCcOの活性部位に結合してATP産生を抑制する。PBMはNOとCcOの結合を光解離させることでこの阻害を解除し、ATP合成を回復させる。7, 8)
Poyton ROら（2011）は、赤色〜近赤外線によるNO解離がミトコンドリア機能を保護する主要な機序であることを論じた。7)
Kashiwagi S dkk. (2023) menunjukkan bahwa regulasi jalur NO oleh PBM berkontribusi pada perlindungan jaringan. 8)
PBM dosis rendah meningkatkan ROS secara sementara dan mengaktifkan jalur sinyal sensitif redoks seluler (NF-κB dan AP-1). 9)Hal ini menginduksi ekspresi enzim antioksidan dan efek anti-inflamasi. Pada dosis tinggi, terjadi kerusakan oksidatif sebaliknya, sehingga optimalisasi dosis iradiasi penting. 9)
Karu TI (2008) menunjukkan bahwa produksi ROS berfungsi sebagai pembawa pesan sekunder PBM, menginduksi perlindungan sel pada tingkat transkripsi gen. 9)
Gopalakrishnan S dkk. (2020) melaporkan bahwa paparan radiasi 810 nm pada model hewan RP herediter menekan degenerasi fotoreseptor dan memperbaiki status redoks mitokondria.11) Pemeliharaan fungsi mitokondria terbukti menjadi kunci perlindungan fotoreseptor.
Peningkatan Produksi ATP
Aktivasi CcO: Cahaya merah hingga inframerah dekat diserap oleh CcO, mengaktifkan rantai transpor elektron. 6)
Disosiasi NO: NO yang menghambat CcO dipisahkan secara fotolitis, memulihkan sintesis ATP. 7, 8)
Pengurangan Stres Oksidatif
Regulasi ROS: ROS dosis rendah menginduksi transkripsi gen antioksidan. 9)
Jalur anti-inflamasi: Sitokin inflamasi ditekan melalui regulasi NF-κB dan AP-1. 9)
Perlindungan Retina
Pemeliharaan fungsi RPE: Diharapkan penekanan akumulasi drusen dan perpanjangan kelangsungan hidup RPE. 2)
Perlindungan fotoreseptor: Penekanan degenerasi telah dikonfirmasi pada model hewan RP. 11)
Pada November 2024, FDA menyetujui sistem Valedea sebagai perangkat terapi untuk degenerasi makula terkait usia tipe atrofi. 5)Ini adalah peristiwa bersejarah karena merupakan perangkat optik non-invasif pertama yang mendapatkan persetujuan FDA untuk degenerasi makula terkait usia tipe atrofi.
LIGHTSITE III oleh Boyer D dkk. (2024) menunjukkan penekanan kejadian GA baru (p=0,024) dan perbaikan ketajaman visual terkoreksi terbaik +2,4 huruf (p=0,02). 4) Hasil ini menjadi dasar langsung persetujuan FDA.
Dalam uji coba perpanjangan 36 bulan LIGHTSITE III (uji coba GALE), sedang berlangsung verifikasi efek berkelanjutan dari paparan pemeliharaan jangka panjang. 4)
Tinjauan Cochrane oleh Henein C dkk. (2021) menyimpulkan bahwa bukti yang ada saat itu tidak cukup untuk memastikan efektivitas PBM. 3) Hasil LIGHTSITE III diperoleh setelah evaluasi ini, dan kemungkinan penilaian bukti akan berubah pada pembaruan tinjauan di masa depan.
Uji klinis eksplorasi PBM untuk RP (NCT06224114) sedang berlangsung, dengan harapan efek perlindungan fotoreseptor tanpa memandang genotipe. Temuan dari model hewan 11) diharapkan dapat diterjemahkan ke klinik.
EMA belum menyetujui perangkat PBM, sehingga tidak dapat digunakan sebagai terapi resmi di Eropa. 12) Terdapat perbedaan keputusan regulasi antara FDA dan EMA, yang menjadi tantangan dalam integrasi bukti internasional.
Saat ini, sistem Valedea belum disetujui di Jepang. Di dalam negeri, penggunaannya terbatas pada kerangka penelitian dan uji klinis. Fasilitas yang dapat menyediakannya sebagai terapi standar sangat terbatas, sehingga konsultasi dengan dokter yang merawat diperlukan.
Persetujuan FDA terbatas pada degenerasi makula kering terkait usia (tipe non-eksudatif). Efektivitas PBM belum terbukti untuk degenerasi makula basah terkait usia dengan neovaskularisasi koroidal aktif, dan dalam kasus ini, terapi anti-VEGF adalah pengobatan standar.
