视网膜疾病中的光生物调节

一目了然的要点

该疾病的要点

• 光生物调节（PBM）是一种使用590–850 nm红色至近红外光的非侵入性光疗法。
• 2024年11月，FDA批准Valeda系统用于治疗萎缩性年龄相关性黄斑变性。⁵⁾
• LIGHTSITE II显示最佳矫正视力提高+4个字母（p=0.02），GA进展减少20%。²⁾
• LIGHTSITE III证实新发GA受到抑制（p=0.024），最佳矫正视力提高+2.4个字母（p=0.02）。⁴⁾
• 主要作用靶点是线粒体细胞色素c氧化酶，促进ATP生成和NO解离是关键机制。^{6, 7)}
• AAO AMD PPP认为LIGHTSITE I/II的益处尚未证实，并将其评为证据级别I-。¹²⁾

1. 什么是视网膜疾病中的光生物调节？

光生物调节（PBM）是一种非侵入性光疗法，使用590–850 nm的红色至近红外光照射组织。其目的不是热或光化学组织破坏，而是通过激活线粒体代谢实现细胞保护和功能恢复。它也被称为低强度光疗法（LLLT）。⁶⁾

在眼科领域，萎缩性年龄相关性黄斑变性（非渗出性AMD）是研究最深入的适应症。2024年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了LumiThera公司的Valedea系统用于治疗萎缩性年龄相关性黄斑变性。⁵⁾这是首个获得FDA批准用于萎缩性年龄相关性黄斑变性的非侵入性治疗设备。

除了萎缩性年龄相关性黄斑变性外，糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜色素变性（RP）和轴性近视的应用也在研究中。¹⁰⁾

Q PBM使用什么样的光？

A

三种代表性波长为590nm（黄色）、660nm（红色）和850nm（近红外线）。Valedea系统通过LED组合照射这些波长，将非相干、非热光能量传递到视网膜。⁶⁾

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

PBM所针对的萎缩型年龄相关性黄斑变性及其相关疾病会出现以下症状。

• 视力下降：由于中心凹周围的RPE和光感受器萎缩所致。典型表现为缓慢进展。
• 中心暗点：地图状萎缩（GA）累及中心凹时显现。阅读和面部识别变得困难。
• 视物变形：反映视网膜扭曲，直线看起来呈波浪状。
• 对比敏感度下降：在昏暗环境中视力尤其下降。
• 夜盲（RP）：视网膜色素变性中，由于视杆细胞功能下降，夜间视力严重受损。

临床所见

用于评估PBM治疗效果的主要客观指标如下。

在LIGHTSITE II试验（Burton B等人，2023）中，PBM组的最佳矫正视力（BCVA）改善了+4个字母（p=0.02）。²⁾玻璃膜疣体积稳定，GA进展被抑制约20%。²⁾

在LIGHTSITE III试验（Boyer D等人，2024）中，PBM组的新发GA显著受到抑制（p=0.024），最佳矫正视力提高了+2.4个字母（p=0.02）。⁴⁾

萎缩型年龄相关性黄斑变性

最佳矫正视力：在LIGHTSITE II中提高了+4个字母（p=0.02）。²⁾

新发GA：在LIGHTSITE III中显著受到抑制（p=0.024）。⁴⁾

玻璃膜疣体积：PBM治疗组显示出稳定趋势。²⁾

视网膜色素变性

线粒体氧化还原：810 nm照射保护了RP动物模型的线粒体功能。¹¹⁾

光感受器保护：已确认可抑制变性并改善视网膜电图反应。¹¹⁾

轴性近视

眼轴长度：一项纳入188名儿童的随机对照试验显示，PBM组的眼轴延长较对照组抑制了−0.06 mm。

糖尿病视网膜病变

氧化应激减轻：通过减轻高血糖引起的氧化损伤而发挥的保护作用正在研究中。

抗炎：对NF-κB通路的影响尚处于研究阶段。

Q PBM的治疗效果能持续多久？

A

LIGHTSITE III的36个月延长期试验（GALE试验）正在通过维持照射（每3-6个月一次）验证持续效果。⁴⁾但长期数据仍在积累中，维持照射的频率和持续时间有待未来研究确定。

3. 病因与风险因素

PBM针对的主要视网膜疾病的病因如下。

• 萎缩型年龄相关性黄斑变性：与年龄相关的氧化应激积累导致RPE和光感受器慢性变性。玻璃膜疣形成、补体系统激活和慢性炎症相互作用，进展为GA。
• 糖尿病视网膜病变：基于慢性高血糖引起的血管内皮损伤、氧化应激和神经营养因子耗竭。
• 视网膜色素变性（RP）：光感受器相关基因突变（超过100个致病基因）导致线粒体功能障碍和氧化损伤，从视杆细胞到视锥细胞依次变性。
• 轴性近视：由遗传易感性和环境因素（近距离工作、户外活动不足）相互作用导致的眼轴延长引起。

PBM的禁忌和注意事项

• 畏光和光敏感：可能无法耐受照射。
• 使用光敏药物期间：避免与维替泊芬等引起光敏的药物联用。
• 活动性渗出型年龄相关性黄斑变性：存在活动性脉络膜新生血管时，不适用。

日常生活要点

• 对于萎缩型年龄相关性黄斑变性，戒烟和抗氧化补充剂（AREDS2配方）被认为能有效延缓进展。
• 请继续定期眼科检查和使用阿姆斯勒方格表进行自我检查。
• 在PBM治疗期间，请遵循主治医生的指示，遵守指定的就诊时间表。

4. 诊断与检查方法

PBM的适用判断和治疗效果评估需要结合多种检查。以下为主要评估指标及其作用。

检查	目的	评估指标
最佳矫正视力	视功能评估	ETDRS字母数
OCT	视网膜结构评估	GA面积、玻璃膜疣体积
视网膜电图	视网膜电功能	振幅、潜伏期

• 最佳矫正视力（BCVA）：使用ETDRS视力表进行字母数测量。作为LIGHTSITE试验的主要终点。^{2, 4)}
• 光学相干断层扫描（OCT）：定量评估地图状萎缩的面积、进展速度和玻璃膜疣体积。结合荧光素眼底血管造影和OCT血管成像鉴别新生血管的有无。
• 视网膜电图（ERG）：客观评估RP和糖尿病视网膜病变中光感受器和双极细胞的功能。可追踪PBM的电生理效应。¹¹⁾
• 微视野计：详细绘制中心视网膜敏感度，并追踪GA进展相关的敏感度变化。
• 眼底自发荧光（FAF）：可视化GA的范围和RPE损伤的分布。有助于进展评估。
• 眼轴长度测量：用于评估近视进展控制效果。

5. 标准治疗方法

Valedea系统的照射方案

获得FDA批准的Valedea系统使用590nm、660nm和850nm三种波长的组合进行照射。⁵⁾无需散瞳或麻醉，可在门诊进行。

标准照射时间表如下所示。

项目	标准方案
频率	每周2-3次
导入期	3-5周/周期
维持照射	每3-6个月

主要临床试验的证据

LIGHTSITE I至III是针对萎缩型年龄相关性黄斑变性的PBM多中心RCT系列。

LIGHTSITE I（Markowitz SN等，2020）是一项单中心试点RCT，确认了安全性。¹⁾

LIGHTSITE II（Burton B等，2023）是一项多中心随机双盲对照试验。PBM组最佳矫正视力改善+4个字母（p=0.02），GA进展抑制20%。²⁾完成者中35.3%显示5个字母以上改善。²⁾

LIGHTSITE III（Boyer D等，2024）在100名患者（148只眼）中以4个月周期进行，13个月时显示新发GA抑制（p=0.024）和最佳矫正视力改善+2.4个字母（p=0.02）。⁴⁾该结果为FDA批准提供了依据。

AAO AMD PPP（2024年版）评估LIGHTSITE I/II为获益未证实，并虽认可LIGHTSITE III的GA抑制，但将其证据级别定为I-（有限证据）。¹²⁾EMA尚未批准PBM设备。¹²⁾

治疗注意事项

• Valedea系统目前在日本尚未获批。国内使用仅限于研究和临床试验范围。
• AAO PPP将其评为证据级别I（有限证据），并非推荐给所有患者的标准治疗。¹²⁾
• 避免对使用光敏药物（如维替泊芬）的患者进行照射。

Q PBM适合哪些患者？

A

FDA批准的适应症为中间型至进展型萎缩性年龄相关性黄斑变性（非渗出型）。⁵⁾对于伴有活动性脉络膜新生血管的渗出型年龄相关性黄斑变性或高度进展的GA，疗效尚未确定。应用需由专科医生进行个体评估。

6. 病理生理学与详细发病机制

靶向细胞色素c氧化酶的光吸收

PBM的主要作用靶点是线粒体内膜的氧化磷酸化酶——细胞色素c氧化酶（CcO）。⁶⁾当红光至近红外光被CcO吸收后，电子传递链被激活，ATP生成增加，细胞代谢活性增强。⁶⁾

NO解离与ATP生成恢复

在衰老和缺氧状态下，一氧化氮（NO）与CcO的活性位点结合，抑制ATP生成。PBM通过光解离NO与CcO的结合，解除这种抑制，恢复ATP合成。^{7, 8)}

Poyton RO等人（2011）提出，红光至近红外光引起的NO解离是保护线粒体功能的关键机制。⁷⁾

Kashiwagi S等人（2023）表明，PBM对NO通路的调节有助于组织保护。⁸⁾

活性氧（ROS）调节与抗炎作用

低剂量PBM可短暂增加ROS，激活细胞氧化还原敏感信号通路（NF-κB、AP-1）。⁹⁾这诱导抗氧化酶表达并产生抗炎作用。高剂量则会导致氧化损伤，因此优化照射剂量至关重要。⁹⁾

Karu TI（2008）表明，ROS产生作为PBM的第二信使，在基因转录水平诱导细胞保护。⁹⁾

视网膜色素变性中的线粒体保护

Gopalakrishnan S等人（2020）对遗传性RP动物模型进行810nm照射，报告了光感受器变性的抑制和线粒体氧化还原状态的改善。¹¹⁾维持线粒体功能被证明是保护光感受器的关键。

细胞保护通路的整合

ATP生成增加

CcO激活：红色至近红外光被CcO吸收，激活电子传递链。⁶⁾

NO解离：光解离抑制CcO的NO，恢复ATP合成。^{7, 8)}

减轻氧化应激

ROS调节：低剂量ROS诱导抗氧化基因转录。⁹⁾

抗炎通路：通过调节NF-κB和AP-1抑制炎症细胞因子。⁹⁾

视网膜保护

RPE功能维持：预期可抑制玻璃膜疣积聚并延长RPE存活。²⁾

光感受器保护：在RP动物模型中确认了变性抑制。¹¹⁾

---

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

患者さんへ：必ずお読みください

以下の内容は現在研究段階、あるいは治験中のものであり、一般的な病院で受けられる標準治療ではありません。今後の医療発展に関する専門家向けの参考情報です。

FDA承認とLIGHTSITE IIIの意義

2024年11月、FDAはValedeaシステムを萎縮型加齢黄斑変性治療デバイスとして承認した。⁵⁾非侵襲的な光学的デバイスとして萎縮型加齢黄斑変性に初めてFDA承認が与えられた歴史的な出来事である。

Boyer Dら（2024）によるLIGHTSITE IIIでは、GA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。⁴⁾この結果がFDA承認の直接根拠となった。

LIGHTSITE IIIの36か月延長試験（GALE試験）では、長期的な維持照射による持続効果の検証が進行中である。⁴⁾

Cochrane系统评价的评估

Henein C等人（2021）的Cochrane评价得出结论，当时的证据不足以确定PBM的有效性。³⁾LIGHTSITE III的结果是在该评价之后获得的，未来的评价更新可能会改变证据评估。

在视网膜色素变性中的应用

针对RP的PBM探索性临床试验（NCT06224114）正在进行中，预期无论基因型如何，均具有光感受器保护作用。动物模型中的发现¹¹⁾向临床转化备受关注。

EMA与国际监管动态

EMA尚未批准PBM设备，因此在欧洲不能作为正式治疗使用。¹²⁾FDA与EMA的监管判断存在分歧，国际证据的整合成为挑战。

Q 在日本可以接受PBM治疗吗？

A

目前，Valedea系统尚未在日本获批。其使用仅限于研究和临床试验框架内。能够作为标准治疗提供的机构极为有限，因此需要咨询主治医生。

Q PBM对湿性年龄相关性黄斑变性也有效吗？

A

FDA批准的适应症仅限于干性年龄相关性黄斑变性（非渗出型）。对于存在活动性脉络膜新生血管的湿性年龄相关性黄斑变性，PBM的疗效尚未确立，此类情况下抗VEGF治疗是标准方案。

---

8. 参考文献

1. Markowitz SN, Devenyi RG, Munk MR, Croissant CL, Tedford SE, Rückert R, et al. A DOUBLE-MASKED, RANDOMIZED, SHAM-CONTROLLED, SINGLE-CENTER STUDY WITH PHOTOBIOMODULATION FOR THE TREATMENT OF DRY AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION. Retina (Philadelphia, Pa.). 2020;40(8):1471-1482. doi:10.1097/IAE.0000000000002632. PMID:31404033; PMCID:PMC7392581.
2. Ben Burton, Maurizio Battaglia Parodi, Ignasi Jürgens, Xavier Zanlonghi, Dan Hornan, Johann Roider, Katrin Lorenz, Marion R. Munk, et al. LIGHTSITE II Randomized Multicenter Trial: Evaluation of Multiwavelength Photobiomodulation in Non-exudative Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmol Ther. 2023;12(2):953-968. doi:10.1007/s40123-022-00640-6.
3. Henein C, Borooah S, Phillips R, et al. Photobiomodulation for the treatment of age-related macular degeneration and Stargardt disease. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5:CD013029.
4. Boyer D, Hu A, Warrow D, Xavier S, Gonzalez V, Lad E, et al. LIGHTSITE III: 13-Month Efficacy and Safety Evaluation of Multiwavelength Photobiomodulation in Nonexudative (Dry) Age-Related Macular Degeneration Using the Lumithera Valeda Light Delivery System. Retina. 2024;44(3):487-497. doi:10.1097/IAE.0000000000003980. PMID:37972955; PMCID:PMC10885856.
5. U.S. Food and Drug Administration. FDA Roundup: November 5, 2024. [Valeda Light Delivery System de novo authorization]. 2024.
6. de Freitas LF, Hamblin MR. Proposed mechanisms of photobiomodulation or low-level light therapy. IEEE J Sel Top Quantum Electron. 2016;22(3):7000417. doi:10.1109/jstqe.2016.2561201.
7. Poyton RO, Ball KA. Therapeutic photobiomodulation: nitric oxide and a cellular retrograde signaling pathway. Discov Med. 2011;11:154-159.
8. Kashiwagi S, Morita A, Yokomizo S, Ogawa E, Komai E, Huang PL, Bragin DE, Atochin DN. Photobiomodulation and nitric oxide signaling. Nitric Oxide. 2023;130:58-68. doi:10.1016/j.niox.2022.11.005.
9. Karu TI. Mitochondrial signaling in mammalian cells activated by red and near-IR radiation. Photochemistry and photobiology. 2008;84(5):1091-9. doi:10.1111/j.1751-1097.2008.00394.x. PMID:18651871.
10. Geneva II. Photobiomodulation for the treatment of retinal diseases: a review. International journal of ophthalmology. 2016;9(1):145-52. doi:10.18240/ijo.2016.01.24. PMID:26949625; PMCID:PMC4768515.
11. Gopalakrishnan S, Mehrvar S, Maleki S, Schmitt H, Summerfelt P, Dubis AM, Abroe B, Connor TB, Carroll J, Huddleston W, Ranji M, Eells JT.. Photobiomodulation preserves mitochondrial redox state and is retinoprotective in a rodent model of retinitis pigmentosa. Sci Rep. 2020;10(1):20382. doi:10.1038/s41598-020-77290-w. PMID:33230161; PMCID:PMC7684292.
12. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern 2024. San Francisco: AAO; 2024.