التحفيز الضوئي الحيوي في أمراض الشبكية

نقاط رئيسية في لمحة

التحفيز الضوئي الحيوي (PBM) هو علاج ضوئي غير جراحي يستخدم الضوء الأحمر إلى القريب من الأشعة تحت الحمراء بطول موجي 590-850 نانومتر.
في نوفمبر 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على نظام Valedea لعلاج الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف. ⁵⁾
أظهرت دراسة LIGHTSITE II تحسنًا في أفضل حدة بصرية مصححة بمقدار +4 أحرف (p=0.02) وتثبيط تقدم الضمور الجغرافي بنسبة 20%. ²⁾
أكدت دراسة LIGHTSITE III تثبيط ظهور الضمور الجغرافي الجديد (p=0.024) وتحسنًا في أفضل حدة بصرية مصححة بمقدار +2.4 حرف (p=0.02). ⁴⁾
الهدف الرئيسي للعمل هو إنزيم السيتوكروم سي أوكسيديز في الميتوكوندريا، حيث تعزيز إنتاج ATP وانفصال أكسيد النيتريك هما الآليتان الرئيسيتان. ^{6, 7)}
تقييم AAO AMD PPP أن فوائد LIGHTSITE I/II غير مثبتة، وتصنفها بمستوى أدلة I-. ¹²⁾

1. ما هو التحفيز الضوئي الحيوي في أمراض الشبكية؟

التحفيز الضوئي الحيوي (PBM) هو علاج ضوئي غير جراحي يتم فيه تعريض الأنسجة لأشعة حمراء إلى قريبة من الأشعة تحت الحمراء بطول موجي 590-850 نانومتر. لا يهدف إلى تدمير الأنسجة حراريًا أو كيميائيًا ضوئيًا، بل يتميز بتنشيط التمثيل الغذائي للميتوكوندريا لحماية الخلايا واستعادة وظائفها. يُعرف أيضًا باسم العلاج بالضوء منخفض المستوى (LLLT). ⁶⁾

في مجال طب العيون، يعتبر الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف (AMD غير النضحي) أكثر المؤشرات التي تمت دراستها لهذا العلاج. في نوفمبر 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على نظام Valedea من شركة LumiThera كجهاز علاجي للضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف. ⁵⁾ أصبح أول جهاز علاجي غير جراحي يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء لعلاج الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف.

بالإضافة إلى الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف، يتم أيضًا دراسة تطبيقاته على اعتلال الشبكية السكري (DR)، والتهاب الشبكية الصباغي (RP)، وقصر النظر المحوري. ¹⁰⁾

Q ما نوع الضوء الذي يستخدمه التحفيز الضوئي الحيوي؟

الأطوال الموجية الثلاثة الرئيسية هي 590 نانومتر (أصفر)، 660 نانومتر (أحمر)، و850 نانومتر (قريب من الأشعة تحت الحمراء). يقوم نظام Valedea بدمج هذه الأطوال عبر مصابيح LED لتوصيل طاقة ضوئية غير مترابطة وغير حرارية إلى شبكية العين. ⁶⁾

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

في الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف والأمراض ذات الصلة التي تستهدفها PBM، تظهر الأعراض التالية.

انخفاض حدة البصر: بسبب ضمور الظهارة الصباغية الشبكية (RPE) والمستقبلات الضوئية حول النقرة. عادة ما يكون التقدم بطيئًا.
العتمة المركزية: تظهر عندما يمتد الضمور الجغرافي (GA) إلى النقرة. يصبح القراءة والتعرف على الوجوه صعبين.
الحول البصري (Metamorphopsia): يعكس تشوه الشبكية، حيث تظهر الخطوط المستقيمة متموجة.
انخفاض حساسية التباين: تنخفض الرؤية بشكل خاص في البيئات منخفضة الإضاءة.
العشى الليلي (RP): في التهاب الشبكية الصباغي، يتضرر الرؤية الليلية بشكل كبير بسبب ضعف وظيفة الخلايا العصوية.

العلامات السريرية

المؤشرات الموضوعية الرئيسية المستخدمة لتقييم فعالية العلاج بالضوء النبضي (PBM) هي كما يلي:

في تجربة LIGHTSITE II (Burton B وآخرون، 2023)، تحسنت أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA) بمقدار +4 أحرف في مجموعة PBM (p=0.02). ²⁾ استقر حجم البراريق (Drusen) وتم تثبيط تطور الضمور الجغرافي (GA) بنحو 20%. ²⁾

في تجربة LIGHTSITE III (Boyer D et al., 2024)، تم تثبيط حدوث GA الجديد بشكل ملحوظ في مجموعة PBM (p=0.024)، وتحسنت أفضل حدة بصرية مصححة بمقدار +2.4 حرف (p=0.02). ⁴⁾

الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الضموري

أفضل حدة بصرية مصححة: تحسنت بمقدار +4 أحرف في LIGHTSITE II (p=0.02). ²⁾

حدوث GA الجديد: تم تثبيطه بشكل ملحوظ في LIGHTSITE III (p=0.024). ⁴⁾

حجم البراريق: لوحظ اتجاه نحو الاستقرار في مجموعة علاج PBM. ²⁾

التهاب الشبكية الصباغي

أكسدة الميتوكوندريا: أدى الإشعاع بطول 810 نانومتر إلى حماية وظيفة الميتوكوندريا في نموذج حيواني لالتهاب الشبكية الصباغي. ¹¹⁾

حماية المستقبلات الضوئية: تم تأكيد تثبيط التنكس وتحسين استجابة مخطط كهربية الشبكية. ¹¹⁾

قصر النظر المحوري

طول المحور: في تجربة عشوائية محكومة شملت 188 طفلاً، تم تثبيط استطالة المحور في مجموعة العلاج بالضوء النبضي بمقدار -0.06 مم مقارنة بالمجموعة الضابطة.

اعتلال الشبكية السكري

تقليل الإجهاد التأكسدي: تم دراسة التأثير الوقائي من خلال تقليل الضرر التأكسدي الناجم عن ارتفاع السكر في الدم.

مضاد للالتهابات: تأثير مسار NF-κB قيد الدراسة.

Q ما هي مدة استمرار التأثير العلاجي لـ PBM؟

في دراسة التمديد لمدة 36 شهرًا لـ LIGHTSITE III (دراسة GALE)، يستمر التحقق من التأثير المستدام للتعرضات الصيانة (كل 3-6 أشهر). ⁴⁾ ومع ذلك، فإن البيانات طويلة المدى لا تزال قيد التجميع، وسيتم تحديد تواتر ومدة التعرضات الصيانة من خلال الأبحاث المستقبلية.

3. الأسباب وعوامل الخطر

مسببات أمراض الشبكية الرئيسية التي يستهدفها PBM هي كما يلي:

الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف: يؤدي تراكم الإجهاد التأكسدي المرتبط بالعمر إلى تنكس مزمن في الخلايا الظهارية الصباغية للشبكية والمستقبلات الضوئية. يتفاعل تكوين البراريق وتنشيط المتممة والالتهاب المزمن معًا للتقدم إلى الضمور الجغرافي.
اعتلال الشبكية السكري: يعتمد على تلف بطانة الأوعية الدموية والإجهاد التأكسدي ونضوب العوامل الغذائية العصبية الناتجة عن ارتفاع السكر المزمن في الدم.
التهاب الشبكية الصباغي (RP): تحدث طفرات في الجينات المرتبطة بالمستقبلات الضوئية (أكثر من 100 جين مسبب) مما يؤدي إلى خلل في وظيفة الميتوكوندريا وتلف تأكسدي، ويتحلل من العصي إلى المخاريط بالتتابع.
قصر النظر المحوري: يحدث بسبب تفاعل العوامل الوراثية والعوامل البيئية (العمل القريب وقلة الأنشطة الخارجية) مما يؤدي إلى استطالة المحور البصري.

موانع استخدام PBM والحالات التي تتطلب الحذر

رهاب الضوء والحساسية للضوء: قد لا يتحمل المريض التعرض للإشعاع.
استخدام الأدوية الحساسة للضوء: تجنب الاستخدام المتزامن مع الأدوية التي تسبب حساسية للضوء مثل فيرتيبورفين.
التنكس البقعي الرطب النشط المرتبط بالعمر: لا ينطبق في حالة وجود أوعية دموية مشيمية جديدة نشطة.

4. التشخيص وطرق الفحص

يتم الجمع بين عدة اختبارات لتقييم مدى ملاءمة العلاج بالخلايا الجذعية المكونة للدم (PBM) وتقييم فعاليته. فيما يلي المؤشرات الرئيسية وأدوارها.

الاختبار	الغرض	مؤشر التقييم
أفضل حدة بصرية مصححة	تقييم الوظيفة البصرية	عدد أحرف ETDRS
OCT	تقييم بنية الشبكية	مساحة الضمور الجغرافي وحجم البراريق
تخطيط كهربية الشبكية	الوظيفة الكهربائية للشبكية	السعة والكمون

أفضل حدة بصر مصححة (BCVA): قياس عدد الأحرف باستخدام مخطط ETDRS. يُستخدم كنقطة نهاية رئيسية في تجارب LIGHTSITE. ^{2, 4)}
التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): تقييم كمي لمساحة الضمور الجغرافي وسرعة تقدمه وحجم البراريق. يُستخدم مع تصوير الأوعية بالفلوريسين وتصوير الأوعية بالـ OCT للتمييز بين وجود أو عدم وجود أوعية دموية جديدة.
تخطيط كهربية الشبكية (ERG): تقييم موضوعي لوظيفة المستقبلات الضوئية والخلايا ثنائية القطب في التهاب الشبكية الصباغي واعتلال الشبكية السكري. يمكن تتبع التأثيرات الفيزيولوجية الكهربية للتحفيز الضوئي الحيوي. ¹¹⁾
قياس المحيط الدقيق: رسم خريطة تفصيلية لحساسية الشبكية المركزية وتتبع تغيرات الحساسية مع تقدم الضمور الجغرافي.
التألق الذاتي لقاع العين (FAF): تصوير نطاق الضمور الجغرافي وتوزع تلف الظهارة الصباغية للشبكية. مفيد كمساعد في تقييم التقدم.
قياس طول المحور: يُستخدم لتقييم تأثير تثبيط تقدم قصر النظر.

5. طرق العلاج القياسية

بروتوكول التشعيع لنظام Valedea

نظام Valedea المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية يستخدم مزيجًا من ثلاثة أطوال موجية: 590 نانومتر و660 نانومتر و850 نانومتر للتشعيع. ⁵⁾ لا حاجة لتوسيع حدقة العين أو التخدير، ويمكن إجراؤه في العيادات الخارجية.

فيما يلي جدول التشعيع القياسي:

العنصر	البروتوكول القياسي
التكرار	2-3 مرات في الأسبوع
فترة التقديم	3-5 أسابيع/دورة
العلاج الصيانة	كل 3-6 أشهر

主要臨床試験のエビデンス

LIGHTSITE I〜IIIは萎縮型加齢黄斑変性を対象としたPBMの多施設RCTシリーズである。

LIGHTSITE I（Markowitz SNら、2020）は単施設のパイロットRCTであり、安全性が確認された。¹⁾

LIGHTSITE II（Burton Bら、2023）は多施設共同ランダム化二重遮検比較試験である。PBM群で最高矯正視力+4文字改善（p=0.02）、GA進行20%抑制が認められた。²⁾完遂例の35.3%で5文字以上の改善を示した。²⁾

LIGHTSITE III（Boyer Dら、2024）では100名（148眼）を対象に4か月サイクルで実施し、13か月時点でGA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。⁴⁾この結果がFDA承認の根拠となった。

AAO AMD PPP（2024年版）はLIGHTSITE I/IIについてはベネフィット未証明と評価し、LIGHTSITE IIIのGA抑制を認識しつつもエビデンスレベルI-（限定的エビデンス）と位置付けている。¹²⁾なお、EMAはPBMデバイスを未承認である。¹²⁾

Q ما المرضى المناسبون للعلاج بالتحفيز الضوئي (PBM)؟

الموافقة المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) هي للضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف (غير النضحي) في المراحل المتوسطة إلى المتقدمة. ⁵⁾ لم تثبت فعاليته في الضمور البقعي النضحي المصحوب بأوعية دموية مشيمية نشطة أو في الضمور الجغرافي المتقدم. يتطلب التطبيق تقييمًا فرديًا من قبل أخصائي.

6. 病態生理学・詳細な発症機序

シトクロムcオキシダーゼを標的とした光吸収

PBMの主要な作用標的はミトコンドリア内膜の酸化的リン酸化酵素であるシトクロムcオキシダーゼ（CcO）である。⁶⁾赤色〜近赤外線がCcOに吸収されると電子伝達系が賦活され、ATP産生が増加して細胞の代謝活性が高まる。⁶⁾

NO解離とATP産生回復

加齢・低酸素状態では一酸化窒素（NO）がCcOの活性部位に結合してATP産生を抑制する。PBMはNOとCcOの結合を光解離させることでこの阻害を解除し、ATP合成を回復させる。^{7, 8)}

Poyton ROら（2011）は、赤色〜近赤外線によるNO解離がミトコンドリア機能を保護する主要な機序であることを論じた。⁷⁾

أظهر Kashiwagi S وآخرون (2023) أن تنظيم مسار NO بواسطة PBM يساهم في حماية الأنسجة. ⁸⁾

تنظيم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والتأثير المضاد للالتهابات

يزيد PBM بجرعة منخفضة من ROS بشكل مؤقت، وينشط مسارات الإشارات الحساسة للأكسدة والاختزال الخلوية (NF-κB وAP-1). ⁹⁾يؤدي ذلك إلى تحفيز التعبير عن الإنزيمات المضادة للأكسدة وتأثير مضاد للالتهابات. في الجرعات العالية، يحدث ضرر تأكسدي عكسي، لذا فإن تحسين جرعة الإشعاع مهم. ⁹⁾

أظهر Karu TI (2008) أن إنتاج ROS يعمل كرسول ثانٍ لـ PBM، مما يحفز الحماية الخلوية على مستوى النسخ الجيني. ⁹⁾

حماية الميتوكوندريا في التهاب الشبكية الصباغي

أبلغ Gopalakrishnan S وآخرون (2020) عن تثبيط تنكس المستقبلات الضوئية وتحسين حالة الأكسدة والاختزال في الميتوكوندريا بعد التعرض لإشعاع 810 نانومتر في نموذج حيواني لالتهاب الشبكية الصباغي الوراثي.¹¹⁾ أظهرت النتائج أن الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا هو مفتاح حماية المستقبلات الضوئية.

تكامل مسارات الحماية الخلوية

زيادة إنتاج ATP

تنشيط CcO: يمتص CcO الضوء الأحمر إلى القريب من الأشعة تحت الحمراء، مما ينشط سلسلة نقل الإلكترون. ⁶⁾

انفصال NO: يفصل NO الذي يثبط CcO ضوئيًا، ويعيد تخليق ATP. ^{7, 8)}

تقليل الإجهاد التأكسدي

تنظيم ROS: تحفز الجرعات المنخفضة من ROS نسخ الجينات المضادة للأكسدة. ⁹⁾

مسار مضاد للالتهاب: يتم تثبيط السيتوكينات الالتهابية من خلال تنظيم NF-κB وAP-1. ⁹⁾

حماية الشبكية

الحفاظ على وظيفة RPE: من المتوقع تثبيط تراكم البراريق وإطالة بقاء RPE. ²⁾

حماية المستقبلات الضوئية: تم تأكيد تثبيط التنكس في نماذج حيوانية لالتهاب الشبكية الصباغي. ¹¹⁾

7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

أهمية موافقة إدارة الغذاء والدواء ودراسة LIGHTSITE III

في نوفمبر 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على نظام Valedea كجهاز لعلاج الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف. ⁵⁾هذا حدث تاريخي حيث أنه أول جهاز بصري غير جراحي يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء لعلاج الضمور البقعي المرتبط بالعمر من النوع الجاف.

أظهرت دراسة LIGHTSITE III التي أجراها Boyer D وآخرون (2024) تثبيطًا لظهور GA الجديد (p=0.024) وتحسنًا في أفضل حدة بصرية مصححة بمقدار +2.4 حرف (p=0.02). ⁴⁾ شكلت هذه النتائج الأساس المباشر لموافقة إدارة الغذاء والدواء.

في دراسة تمديد LIGHTSITE III لمدة 36 شهرًا (دراسة GALE)، يجري التحقق من التأثير المستدام للتعرض الطويل الأمد للصيانة. ⁴⁾

تقييم مراجعة كوكرين المنهجية

خلصت مراجعة كوكرين التي أجراها Henein C وآخرون (2021) إلى أن الأدلة المتاحة في ذلك الوقت كانت غير كافية لتأكيد فعالية PBM. ³⁾ نتائج LIGHTSITE III تم الحصول عليها بعد هذا التقييم، ومن المحتمل أن يتغير تقييم الأدلة في تحديثات المراجعة المستقبلية.

التطبيق على التهاب الشبكية الصباغي

تجربة سريرية استكشافية لـ PBM لعلاج RP (NCT06224114) جارية حاليًا، ومن المتوقع أن يكون لها تأثير وقائي للمستقبلات الضوئية بغض النظر عن النمط الجيني. يترقب الباحثون ترجمة النتائج التي ظهرت في النماذج الحيوانية ¹¹⁾ إلى التطبيق السريري.

الاتجاهات التنظيمية لـ EMA والدولية

لم توافق EMA بعد على أجهزة PBM، وبالتالي لا يمكن استخدامها كعلاج رسمي في أوروبا. ¹²⁾ هناك اختلاف في القرارات التنظيمية بين FDA وEMA، مما يشكل تحديًا لتكامل الأدلة الدولية.

Q هل يمكن تلقي علاج PBM في اليابان؟

حاليًا، لم يتم الموافقة على نظام Valedea في اليابان. يقتصر استخدامه داخل البلاد على إطار البحث والتجارب السريرية. المرافق التي يمكنها تقديمه كعلاج قياسي محدودة للغاية، لذا من الضروري استشارة الطبيب المعالج.

Q هل PBM فعال أيضًا في الضمور البقعي الرطب المرتبط بالعمر؟

يقتصر موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على الضمور البقعي الجاف المرتبط بالعمر (النوع غير الرطب). لم تثبت فعالية PBM في الضمور البقعي الرطب المرتبط بالعمر المصحوب بأوعية دموية مشيمية نشطة، وفي هذه الحالة يكون العلاج المضاد لـ VEGF هو العلاج القياسي.

8. المراجع

Markowitz SN, Devenyi RG, Munk MR, et al. A double-masked, randomized, sham-controlled, single-center study with photobiomodulation for the treatment of dry age-related macular degeneration. Retina. 2020;40:1471-1482.
Burton B, Parodi MB, Jürgens I, et al. Photobiomodulation for non-exudative age-related macular degeneration: 13-month results from the LIGHTSITE II randomized, double-masked, sham-controlled trial. Ophthalmol Ther. 2023;12:953-968.
Henein C, Borooah S, Phillips R, et al. Photobiomodulation for the treatment of age-related macular degeneration and Stargardt disease. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5:CD013029.
Boyer D, Hu A, Warrow D, et al. LIGHTSITE III: multicenter, randomized, double-masked, sham-controlled study of photobiomodulation in non-exudative AMD. Retina. 2024;44:487-497.
U.S. Food and Drug Administration. FDA Roundup: November 5, 2024. [Valeda Light Delivery System de novo authorization]. 2024.
de Freitas LF, Hamblin MR. Proposed mechanisms of photobiomodulation or low-level light therapy. IEEE J Sel Top Quantum Electron. 2016;22(3):7000417.
Poyton RO, Ball KA. Therapeutic photobiomodulation: nitric oxide and a cellular retrograde signaling pathway. Discov Med. 2011;11:154-159.
Kashiwagi S, Brauns T, Gelfand J, et al. Photobiomodulation and nitric oxide signaling. Nitric Oxide. 2023;130:58-68.
Karu TI. Mitochondrial signaling in mammalian cells activated by red and near-IR radiation. Photochem Photobiol. 2008;84:1091-1099.
Geneva II. Photobiomodulation for the treatment of retinal diseases: a review. Int J Ophthalmol. 2016;9(1):145-152.
Gopalakrishnan S, Mehrvar S, Maleki S, et al. Photobiomodulation preserves mitochondrial redox state and is retinoprotective in a rodent model of retinitis pigmentosa. Sci Rep. 2020;10:20382.
American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern 2024. San Francisco: AAO; 2024.