視網膜疾病中的光生物調節

一目瞭然的要點

該疾病的要點

• 光生物調節（PBM）是一種使用590–850 nm紅色至近紅外光的非侵入性光療法。
• 2024年11月，FDA批准Valeda系統用於治療萎縮性年齡相關性黃斑部病變。⁵⁾
• LIGHTSITE II顯示最佳矯正視力提高+4個字母（p=0.02），GA進展減少20%。²⁾
• LIGHTSITE III證實新發GA受到抑制（p=0.024），最佳矯正視力提高+2.4個字母（p=0.02）。⁴⁾
• 主要作用靶點是粒線體細胞色素c氧化酶，促進ATP生成和NO解離是關鍵機制。^{6, 7)}
• AAO AMD PPP認為LIGHTSITE I/II的益處尚未證實，並將其評為證據等級I-。¹²⁾

1. 什麼是視網膜疾病中的光生物調節？

光生物調節（PBM）是一種非侵入性光療法，使用590–850 nm的紅色至近紅外光照射組織。其目的不是熱或光化學組織破壞，而是通過激活粒線體代謝實現細胞保護和功能恢復。它也被稱為低強度光療法（LLLT）。⁶⁾

在眼科領域，萎縮性年齡相關性黃斑變性（非滲出性AMD）是研究最深入的適應症。2024年11月，美國食品藥物管理局（FDA）批准了LumiThera公司的Valedea系統用於治療萎縮性年齡相關性黃斑變性。⁵⁾這是首個獲得FDA批准用於萎縮性年齡相關性黃斑變性的非侵入性治療設備。

除了萎縮性年齡相關性黃斑變性外，糖尿病視網膜病變（DR）、視網膜色素變性（RP）和軸性近視的應用也在研究中。¹⁰⁾

Q PBM使用什麼樣的光？

A

三種代表性波長為590nm（黃色）、660nm（紅色）和850nm（近紅外線）。Valedea系統透過LED組合照射這些波長，將非相干、非熱光能量傳遞到視網膜。⁶⁾

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

PBM所針對的萎縮型年齡相關性黃斑部病變及其相關疾病會出現以下症狀。

• 視力下降：由於中心凹周圍的RPE和光感受器萎縮所致。典型表現為緩慢進展。
• 中心暗點：地圖狀萎縮（GA）累及中心凹時顯現。閱讀和臉部辨識變得困難。
• 視物變形：反映視網膜扭曲，直線看起來呈波浪狀。
• 對比敏感度下降：在昏暗環境中視力尤其下降。
• 夜盲（RP）：視網膜色素變性中，由於視桿細胞功能下降，夜間視力嚴重受損。

臨床所見

用於評估PBM治療效果的主要客觀指標如下。

在LIGHTSITE II試驗（Burton B等人，2023）中，PBM組的最佳矯正視力（BCVA）改善了+4個字母（p=0.02）。²⁾玻璃膜疣體積穩定，GA進展被抑制約20%。²⁾

在LIGHTSITE III試驗（Boyer D等人，2024）中，PBM組的新發GA顯著受到抑制（p=0.024），最佳矯正視力提高了+2.4個字母（p=0.02）。⁴⁾

萎縮型年齡相關性黃斑部病變

最佳矯正視力：在LIGHTSITE II中提高了+4個字母（p=0.02）。²⁾

新發GA：在LIGHTSITE III中顯著受到抑制（p=0.024）。⁴⁾

玻璃膜疣體積：PBM治療組顯示出穩定趨勢。²⁾

視網膜色素變性

粒線體氧化還原：810 nm照射保護了RP動物模型的粒線體功能。¹¹⁾

光受體保護：已確認可抑制變性並改善視網膜電圖反應。¹¹⁾

軸性近視

眼軸長度：一項納入188名兒童的隨機對照試驗顯示，PBM組的眼軸延長較對照組抑制了−0.06 mm。

糖尿病視網膜病變

氧化壓力減輕：透過減輕高血糖引起的氧化損傷而發揮的保護作用正在研究中。

抗發炎：對NF-κB路徑的影響仍在研究階段。

Q PBM的治療效果能持續多久？

A

LIGHTSITE III的36個月延長試驗（GALE試驗）正在透過維持照射（每3-6個月一次）驗證持續效果。⁴⁾但長期數據仍在累積中，維持照射的頻率和持續時間有待未來研究確定。

3. 原因與風險因素

PBM針對的主要視網膜疾病的病因如下。

• 萎縮型年齡相關性黃斑部病變：與年齡相關的氧化壓力累積導致RPE和感光細胞慢性退化。玻璃膜疣形成、補體系統活化與慢性發炎相互作用，進展為GA。
• 糖尿病視網膜病變：基於慢性高血糖引起的血管內皮損傷、氧化壓力和神經營養因子耗竭。
• 視網膜色素變性（RP）：光感受器相關基因突變（超過100個致病基因）導致粒線體功能障礙和氧化損傷，從視桿細胞到視錐細胞依次變性。
• 軸性近視：由遺傳易感性和環境因素（近距離工作、戶外活動不足）相互作用導致的眼軸延長引起。

PBM的禁忌和注意事項

• 畏光和光敏感：可能無法耐受照射。
• 使用光敏藥物期間：避免與維替泊芬等引起光敏的藥物併用。
• 活動性滲出型年齡相關性黃斑部病變：存在活動性脈絡膜新生血管時，不適用。

日常生活要點

• 對於萎縮型年齡相關性黃斑部病變，戒菸和抗氧化補充劑（AREDS2配方）被認為能有效延緩進展。
• 請繼續定期眼科檢查和使用阿姆斯勒方格表進行自我檢查。
• 在PBM治療期間，請遵循主治醫師的指示，遵守指定的回診時間表。

4. 診斷與檢查方法

PBM的適用判斷及治療效果評估需結合多種檢查。以下為主要評估指標及其作用。

檢查	目的	評估指標
最佳矯正視力	視功能評估	ETDRS字母數
OCT	視網膜結構評估	GA面積、玻璃膜疣體積
視網膜電圖	視網膜電功能	振幅、潛時

• 最佳矯正視力（BCVA）：使用ETDRS視力表進行字母數測量。作為LIGHTSITE試驗的主要終點。^{2, 4)}
• 光學同調斷層掃描（OCT）：定量評估地圖狀萎縮的面積、進展速度和玻璃膜疣體積。結合螢光眼底血管攝影和OCT血管成像鑑別新生血管的有無。
• 視網膜電圖（ERG）：客觀評估RP和糖尿病視網膜病變中光感受器和雙極細胞的功能。可追蹤PBM的電生理效應。¹¹⁾
• 微視野計：詳細繪製中心視網膜敏感度，並追蹤GA進展相關的敏感度變化。
• 眼底自發螢光（FAF）：可視化GA的範圍和RPE損傷的分佈。有助於進展評估。
• 眼軸長度測量：用於評估近視進展控制效果。

5. 標準治療方法

Valedea系統的照射方案

獲得FDA批准的Valedea系統使用590nm、660nm和850nm三種波長的組合進行照射。⁵⁾無需散瞳或麻醉，可在門診進行。

標準照射時間表如下所示。

項目	標準方案
頻率	每週2-3次
導入期	3-5週/週期
維持照射	每3-6個月

主要臨床試驗的證據

LIGHTSITE I至III是針對萎縮型年齡相關性黃斑部病變的PBM多中心RCT系列。

LIGHTSITE I（Markowitz SN等人，2020）是一項單中心先導RCT，確認了安全性。¹⁾

LIGHTSITE II（Burton B等人，2023）是一項多中心隨機雙盲對照試驗。PBM組最佳矯正視力改善+4個字母（p=0.02），GA進展抑制20%。²⁾完成者中35.3%顯示5個字母以上改善。²⁾

LIGHTSITE III（Boyer D等人，2024）在100名患者（148隻眼）中以4個月週期進行，13個月時顯示新發GA抑制（p=0.024）和最佳矯正視力改善+2.4個字母（p=0.02）。⁴⁾該結果為FDA批准提供了依據。

AAO AMD PPP（2024年版）評估LIGHTSITE I/II為益處未證實，並雖認可LIGHTSITE III的GA抑制，但將其證據級別定為I-（有限證據）。¹²⁾EMA尚未批准PBM設備。¹²⁾

治療注意事項

• Valedea系統目前在日本尚未核准。國內使用僅限於研究與臨床試驗範圍。
• AAO PPP將其評為證據等級I（有限證據），並非推薦給所有患者的標準治療。¹²⁾
• 避免對使用光敏感藥物（如維替泊芬）的患者進行照射。

Q PBM適合哪些患者？

A

FDA核准的適應症為中間型至進展型萎縮性年齡相關性黃斑部病變（非滲出型）。⁵⁾對於伴有活動性脈絡膜新生血管的滲出型年齡相關性黃斑部病變或高度進展的GA，療效尚未確定。應用需由專科醫師進行個別評估。

6. 病理生理學與詳細發病機制

靶向細胞色素c氧化酶的光吸收

PBM的主要作用靶點是粒線體內膜的氧化磷酸化酶——細胞色素c氧化酶（CcO）。⁶⁾當紅光至近紅外光被CcO吸收後，電子傳遞鏈被激活，ATP生成增加，細胞代謝活性增強。⁶⁾

NO解離與ATP生成恢復

在衰老和缺氧狀態下，一氧化氮（NO）與CcO的活性位點結合，抑制ATP生成。PBM通過光解離NO與CcO的結合，解除這種抑制，恢復ATP合成。^{7, 8)}

Poyton RO等人（2011）提出，紅光至近紅外光引起的NO解離是保護粒線體功能的關鍵機制。⁷⁾

Kashiwagi S等人（2023）表明，PBM對NO路徑的調節有助於組織保護。⁸⁾

活性氧（ROS）調節與抗發炎作用

低劑量PBM可短暫增加ROS，活化細胞氧化還原敏感訊號路徑（NF-κB、AP-1）。⁹⁾這會誘導抗氧化酶表現並產生抗發炎效果。高劑量則會造成氧化損傷，因此照射劑量的最佳化很重要。⁹⁾

Karu TI（2008）指出，ROS產生作為PBM的第二信使，在基因轉錄層級誘導細胞保護。⁹⁾

視網膜色素變性症中的粒線體保護

Gopalakrishnan S等人（2020）對遺傳性RP動物模型進行810nm照射，報告了光感受器變性的抑制和粒線體氧化還原狀態的改善。¹¹⁾維持粒線體功能被證明是保護光感受器的關鍵。

細胞保護路徑的整合

ATP生成增加

CcO活化：紅色至近紅外光被CcO吸收，活化電子傳遞鏈。⁶⁾

NO解離：光解離抑制CcO的NO，恢復ATP合成。^{7, 8)}

減輕氧化壓力

ROS調節：低劑量ROS誘導抗氧化基因轉錄。⁹⁾

抗發炎路徑：透過調節NF-κB和AP-1抑制發炎性細胞激素。⁹⁾

視網膜保護

RPE功能維持：預期可抑制玻璃膜疣積聚並延長RPE存活。²⁾

光受器保護：在RP動物模型中確認了變性抑制。¹¹⁾

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

患者さんへ：必ずお読みください

以下の内容は現在研究段階、あるいは治験中のものであり、一般的な病院で受けられる標準治療ではありません。今後の医療発展に関する専門家向けの参考情報です。

FDA承認とLIGHTSITE IIIの意義

2024年11月、FDAはValedeaシステムを萎縮型加齢黄斑変性治療デバイスとして承認した。⁵⁾非侵襲的な光学的デバイスとして萎縮型加齢黄斑変性に初めてFDA承認が与えられた歴史的な出来事である。

Boyer Dら（2024）によるLIGHTSITE IIIでは、GA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。⁴⁾この結果がFDA承認の直接根拠となった。

LIGHTSITE IIIの36か月延長試験（GALE試験）では、長期的な維持照射による持続効果の検証が進行中である。⁴⁾

Cochrane系統性回顧的評估

Henein C等人（2021）的Cochrane回顧結論指出，當時的證據不足以確定PBM的有效性。³⁾LIGHTSITE III的結果是在此評估之後獲得的，未來回顧更新可能會改變證據評估。

應用於視網膜色素變性

針對RP的PBM探索性臨床試驗（NCT06224114）正在進行中，預期無論基因型如何，均具有光感受器保護效果。動物模型中的發現¹¹⁾向臨床轉譯備受關注。

EMA與國際監管趨勢

EMA尚未核准PBM設備，因此在歐洲不能作為正式治療使用。¹²⁾FDA與EMA的監管判斷出現分歧，國際證據的整合成為挑戰。

Q 在日本可以接受PBM治療嗎？

A

目前，Valedea系統尚未在日本核准。其使用僅限於研究和臨床試驗框架內。能夠作為標準治療提供的機構極為有限，因此需要諮詢主治醫師。

Q PBM對滲出型年齡相關性黃斑部病變也有效嗎？

A

FDA核准的適應症僅限於萎縮型年齡相關性黃斑部病變（非滲出型）。對於具有活動性脈絡膜新生血管的滲出型年齡相關性黃斑部病變，PBM的療效尚未確立，此類情況下抗VEGF治療是標準方案。

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8. 參考文獻

1. Markowitz SN, Devenyi RG, Munk MR, et al. A double-masked, randomized, sham-controlled, single-center study with photobiomodulation for the treatment of dry age-related macular degeneration. Retina. 2020;40:1471-1482.
2. Burton B, Parodi MB, Jürgens I, et al. Photobiomodulation for non-exudative age-related macular degeneration: 13-month results from the LIGHTSITE II randomized, double-masked, sham-controlled trial. Ophthalmol Ther. 2023;12:953-968.
3. Henein C, Borooah S, Phillips R, et al. Photobiomodulation for the treatment of age-related macular degeneration and Stargardt disease. Cochrane Database Syst Rev. 2021;5:CD013029.
4. Boyer D, Hu A, Warrow D, et al. LIGHTSITE III: multicenter, randomized, double-masked, sham-controlled study of photobiomodulation in non-exudative AMD. Retina. 2024;44:487-497.
5. U.S. Food and Drug Administration. FDA Roundup: November 5, 2024. [Valeda Light Delivery System de novo authorization]. 2024.
6. de Freitas LF, Hamblin MR. Proposed mechanisms of photobiomodulation or low-level light therapy. IEEE J Sel Top Quantum Electron. 2016;22(3):7000417.
7. Poyton RO, Ball KA. Therapeutic photobiomodulation: nitric oxide and a cellular retrograde signaling pathway. Discov Med. 2011;11:154-159.
8. Kashiwagi S, Brauns T, Gelfand J, et al. Photobiomodulation and nitric oxide signaling. Nitric Oxide. 2023;130:58-68.
9. Karu TI. Mitochondrial signaling in mammalian cells activated by red and near-IR radiation. Photochem Photobiol. 2008;84:1091-1099.
10. Geneva II. Photobiomodulation for the treatment of retinal diseases: a review. Int J Ophthalmol. 2016;9(1):145-152.
11. Gopalakrishnan S, Mehrvar S, Maleki S, et al. Photobiomodulation preserves mitochondrial redox state and is retinoprotective in a rodent model of retinitis pigmentosa. Sci Rep. 2020;10:20382.
12. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern 2024. San Francisco: AAO; 2024.