Photobiomodulation (PBM) ist eine nicht-invasive Lichttherapie, bei der Gewebe mit rotem bis nahinfrarotem Licht (590–850 nm) bestrahlt wird. Sie zielt nicht auf thermische oder photochemische Gewebezerstörung ab, sondern auf Zellschutz und Funktionswiederherstellung durch metabolische Aktivierung der Mitochondrien. Sie wird auch als Low-Level-Lichttherapie (LLLT) bezeichnet. 6)
Im ophthalmologischen Bereich ist die atrophische altersbedingte Makuladegeneration (nicht-exsudative AMD) die am besten untersuchte Indikation. Im November 2024 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) das Valedea-System von LumiThera als Behandlungsgerät für atrophische AMD. 5) Es ist das erste nicht-invasive Therapiegerät, das von der FDA für atrophische AMD zugelassen wurde.
Neben der atrophischen AMD werden auch Anwendungen bei diabetischer Retinopathie (DR), Retinitis pigmentosa (RP) und axialer Myopie untersucht. 10)
Die drei Hauptwellenlängen sind 590 nm (gelb), 660 nm (rot) und 850 nm (Nahinfrarot). Das Valedea-System kombiniert diese LEDs und liefert nicht-kohärente, nicht-thermische Lichtenergie an die Netzhaut. 6)
Bei der atrophischen altersbedingten Makuladegeneration und verwandten Erkrankungen, die mit PBM behandelt werden, treten folgende Symptome auf.
Die wichtigsten objektiven Indikatoren zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit von PBM sind wie folgt.
In der LIGHTSITE-II-Studie (Burton B et al., 2023) verbesserte sich die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) in der PBM-Gruppe um +4 Buchstaben (p=0,02). 2)Das Drusenvolumen stabilisierte sich und das GA-Wachstum wurde um etwa 20 % gehemmt. 2)
In der LIGHTSITE-III-Studie (Boyer D et al., 2024) zeigte die PBM-Gruppe eine signifikante Unterdrückung des Neuauftretens von GA (p=0,024) und eine Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe um +2,4 Buchstaben (p=0,02). 4)
Atrophische altersbedingte Makuladegeneration
Bestkorrigierte Sehschärfe : Verbesserung um +4 Buchstaben in LIGHTSITE II (p=0,02). 2)
Neuauftreten von GA : Signifikante Unterdrückung in LIGHTSITE III (p=0,024). 4)
Drusenvolumen : Tendenz zur Stabilisierung in der PBM-Behandlungsgruppe beobachtet. 2)
Retinitis pigmentosa
Mitochondriale Redox : 810-nm-Bestrahlung schützte die Mitochondrienfunktion im RP-Tiermodell. 11)
Photorezeptorschutz : Die Unterdrückung der Degeneration und die Verbesserung der elektroretinografischen Reaktion wurden bestätigt. 11)
Achsenmyopie
Axiale Länge: In einer randomisierten kontrollierten Studie mit 188 Kindern wurde die axiale Verlängerung in der PBM-Gruppe um −0,06 mm im Vergleich zur Kontrollgruppe reduziert.
Diabetische Retinopathie
Reduktion von oxidativem Stress: Eine schützende Wirkung durch Verringerung der durch Hyperglykämie verursachten oxidativen Schäden wird untersucht.
Entzündungshemmend : Die Wirkung auf den NF-κB-Signalweg befindet sich in der Forschungsphase.
Die 36-monatige Verlängerungsstudie von LIGHTSITE III (GALE-Studie) untersucht weiterhin die anhaltende Wirkung von Erhaltungsbestrahlungen (alle 3–6 Monate). 4) Langzeitdaten werden jedoch noch gesammelt, und die Häufigkeit und Dauer der Erhaltungsbestrahlungen werden in zukünftigen Studien festgelegt.
Die wichtigsten Netzhauterkrankungen, die mit PBM behandelt werden, haben folgende Ätiologien.
Für die Beurteilung der Indikation und der Therapiewirkung der PBM werden mehrere Untersuchungen kombiniert. Nachfolgend sind die wichtigsten Bewertungsparameter und ihre Rollen aufgeführt.
| Untersuchung | Ziel | Bewertungsparameter |
|---|---|---|
| Bester korrigierter Visus | Bewertung der Sehfunktion | ETDRS-Buchstabenanzahl |
| OCT | Beurteilung der Netzhautstruktur | GA-Fläche, Drusenvolumen |
| Elektroretinogramm | Elektrische Netzhautfunktion | Amplitude, Latenz |
Das FDA-zugelassene Valedea-System kombiniert drei Wellenlängen (590 nm, 660 nm und 850 nm) zur Bestrahlung. 5) Eine Pupillenerweiterung oder Anästhesie ist nicht erforderlich, und die Behandlung kann ambulant durchgeführt werden.
Der standardmäßige Bestrahlungsplan ist unten dargestellt.
| Parameter | Standardprotokoll |
|---|---|
| Häufigkeit | 2-3 Mal pro Woche |
| Induktionsdauer | 3-5 Wochen/Zyklus |
| Erhaltungsbestrahlung | Alle 3-6 Monate |
LIGHTSITE I〜IIIは萎縮型加齢黄斑変性を対象としたPBMの多施設RCTシリーズである。
LIGHTSITE I（Markowitz SNら、2020）は単施設のパイロットRCTであり、安全性が確認された。1)
LIGHTSITE II（Burton Bら、2023）は多施設共同ランダム化二重遮検比較試験である。PBM群で最高矯正視力+4文字改善（p=0.02）、GA進行20%抑制が認められた。2)完遂例の35.3%で5文字以上の改善を示した。2)
LIGHTSITE III（Boyer Dら、2024）では100名（148眼）を対象に4か月サイクルで実施し、13か月時点でGA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。4)この結果がFDA承認の根拠となった。
AAO AMD PPP（2024年版）はLIGHTSITE I/IIについてはベネフィット未証明と評価し、LIGHTSITE IIIのGA抑制を認識しつつもエビデンスレベルI-（限定的エビデンス）と位置付けている。12)なお、EMAはPBMデバイスを未承認である。12)
Die FDA-Zulassung gilt für die intermediäre bis fortgeschrittene atrophische (nicht-exsudative) altersbedingte Makuladegeneration. 5) Die Wirksamkeit ist nicht belegt für exsudative AMD mit aktiver choroidaler Neovaskularisation oder stark fortgeschrittener GA. Die Anwendung erfordert eine individuelle Bewertung durch einen Spezialisten.
Das Hauptwirkziel der PBM ist die Cytochrom-c-Oxidase (CcO), ein Enzym der oxidativen Phosphorylierung in der inneren Mitochondrienmembran. 6)Wenn rotes bis nahes Infrarotlicht von der CcO absorbiert wird, wird die Elektronentransportkette aktiviert, die ATP-Produktion steigt und die metabolische Aktivität der Zelle nimmt zu. 6)
Bei Alterung und Hypoxie bindet Stickstoffmonoxid (NO) an die aktive Stelle der CcO und hemmt die ATP-Produktion. PBM hebt diese Hemmung durch Photodissoziation der NO-CcO-Bindung auf und stellt die ATP-Synthese wieder her. 7, 8)
Poyton RO et al. (2011) diskutierten, dass die NO-Dissoziation durch rotes bis nahes Infrarotlicht der Hauptmechanismus zum Schutz der mitochondrialen Funktion ist. 7)
Kashiwagi S et al. (2023) zeigten, dass die Regulation des NO-Signalwegs durch PBM zum Gewebeschutz beiträgt. 8)
Niedrig dosiertes PBM erhöht vorübergehend ROS und aktiviert redox-sensitive Signalwege (NF-κB, AP-1) in der Zelle.9) Dies führt zur Induktion antioxidativer Enzyme und zu entzündungshemmenden Effekten. Bei hoher Dosierung kommt es dagegen zu oxidativen Schäden, daher ist die Optimierung der Bestrahlungsdosis wichtig.9)
Karu TI (2008) zeigte, dass die ROS-Produktion als sekundärer Botenstoff der PBM fungiert und auf der Ebene der Gentranskription Zellschutz induziert. 9)
Gopalakrishnan S et al. (2020) berichteten, dass die Bestrahlung mit 810 nm in einem erblichen RP-Tiermodell die Degeneration der Photorezeptoren unterdrückte und den mitochondrialen Redoxzustand verbesserte. 11)Es wurde gezeigt, dass die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Funktion der Schlüssel zum Schutz der Photorezeptoren ist.
Erhöhte ATP-Produktion
CcO-Aktivierung : Rotes bis nahes Infrarotlicht wird von der CcO absorbiert und aktiviert die Elektronentransportkette. 6)
NO-Dissoziation : Das die CcO hemmende NO wird photodissoziiert, wodurch die ATP-Synthese wiederhergestellt wird. 7, 8)
Reduktion von oxidativem Stress
ROS-Regulation : Niedrig dosierte ROS induzieren die Transkription antioxidativer Gene. 9)
Entzündungshemmender Weg : Durch die Regulierung von NF-κB und AP-1 werden entzündliche Zytokine unterdrückt. 9)
Netzhautschutz
Aufrechterhaltung der RPE-Funktion : Es wird eine Hemmung der Drusenakkumulation und eine Verlängerung des RPE-Überlebens erwartet. 2)
Schutz der Photorezeptoren : In RP-Tiermodellen wurde eine Hemmung der Degeneration bestätigt. 11)
2024年11月、FDAはValedeaシステムを萎縮型加齢黄斑変性治療デバイスとして承認した。5)非侵襲的な光学的デバイスとして萎縮型加齢黄斑変性に初めてFDA承認が与えられた歴史的な出来事である。
Boyer Dら（2024）によるLIGHTSITE IIIでは、GA新規発症抑制（p=0.024）と最高矯正視力+2.4文字改善（p=0.02）が示された。4)この結果がFDA承認の直接根拠となった。
LIGHTSITE IIIの36か月延長試験（GALE試験）では、長期的な維持照射による持続効果の検証が進行中である。4)
Der Cochrane-Review von Henein C et al. (2021) kam zu dem Schluss, dass die damalige Evidenz nicht ausreichte, um die Wirksamkeit von PBM zu bestätigen. 3) Die Ergebnisse von LIGHTSITE III wurden nach dieser Bewertung erzielt, und eine zukünftige Aktualisierung des Reviews könnte die Evidenzbewertung ändern.
Eine explorative klinische Studie zu PBM bei RP (NCT06224114) läuft, bei der ein genotypunabhängiger Photorezeptorschutz erwartet wird. Die klinische Übersetzung der in Tiermodellen gezeigten Erkenntnisse 11) wird mit Interesse verfolgt.
Die EMA hat PBM-Geräte nicht zugelassen, sodass sie in Europa nicht als offizielle Behandlung verwendet werden können. 12) Die regulatorischen Entscheidungen von FDA und EMA sind unterschiedlich, und die Integration internationaler Evidenz stellt eine Herausforderung dar.
Derzeit ist das Valedea-System in Japan nicht zugelassen. Die Anwendung beschränkt sich im Inland auf den Rahmen von Forschung und klinischen Studien. Einrichtungen, die es als Standardtherapie anbieten können, sind äußerst begrenzt, daher ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt erforderlich.
