A hipofisite linfocítica (HL) é uma doença inflamatória autoimune primária que afeta a hipófise e o infundíbulo hipofisário. A infiltração de células B e T e o efeito de massa dentro da sela túrcica causam desregulação da secreção dos hormônios hipofisários.
De acordo com o local afetado, é classificada nos três tipos a seguir:
A incidência anual é de aproximadamente 1 em 7 a 9 milhões de pessoas, representando cerca de 0,4% dos casos de cirurgia hipofisária 4). É mais comum em mulheres, com uma proporção mulher:homem de 2–4:1, mas em casos confirmados por biópsia, foi relatada uma proporção de 8,5:1 1). A idade média ao diagnóstico é de 34,5 anos para mulheres e 44,7 anos para homens 1). Há um pico de incidência no terceiro trimestre da gravidez até algumas semanas após o parto, mas também ocorre em mulheres não grávidas, mulheres na pós-menopausa, homens e crianças.
Em uma metanálise de 492 casos, 58% apresentaram cefaleia e distúrbios visuais, 44% hipopituitarismo (deficiência de ACTH sendo a mais comum), 31% polidipsia e poliúria, e 18% hiperprolactinemia 2).
A associação com a gravidez é forte, mas não é condição obrigatória. Foram relatados casos em mulheres não grávidas1), mulheres idosas na pós-menopausa3, 5), homens e crianças6, 7, 8). Histórico familiar ou pessoal de doenças autoimunes é um fator de risco.
Os sintomas da LH surgem de dois mecanismos: desregulação da secreção hormonal e efeito de massa.
O comprometimento visual ocorre em 15–52% dos pacientes com hipofisite primária, sendo mais frequente na hipofisite linfocítica.
Distúrbio Aferente
Síndrome do Quiasma Óptico: 15%. Hemianopsia bitemporal é típica.
Redução da Acuidade Visual: 16%. Devido à compressão do nervo óptico.
Defeito de Campo Visual: 34%. Apresenta padrões variados como tipo nervo óptico, tipo juncional e tipo trato óptico.
Distúrbio da via eferente
Paralisia dos movimentos oculares: 7%. Diplopia devido à compressão dos nervos cranianos III, IV e VI dentro do seio cavernoso.
Anisocoria: Causada pela síndrome de Horner ou paralisia do nervo oculomotor.
Ptose palpebral: Sinal de paralisia do nervo oculomotor (NC III).
Watanabe et al. (2024) relataram um caso de paciente com LH recorrente apresentando dor no olho direito e paralisia do nervo oculomotor (ptose, limitação da adução, limitação dos movimentos verticais, perda do reflexo pupilar) 3). A RM/ARM mostrou uma massa hipofisária se estendendo ao seio cavernoso, acompanhada de estenose grave da artéria carótida interna direita. A dor ocular e a paralisia do nervo oculomotor melhoraram dramaticamente após metilprednisolona intravenosa, mas a estenose da artéria carótida interna persistiu devido a fibrose irreversível. Esta foi a primeira descrição da combinação de paralisia do nervo oculomotor e estenose da artéria carótida interna.
O comprometimento visual ocorre em 15–52% dos pacientes com hipofisite primária. Em uma metanálise de 492 casos, 58% apresentaram cefaleia e comprometimento visual 2). É mais frequente na LAH (adeno-hipofisite) do que na LINH ou pan-hipofisite. Relatou-se redução da acuidade visual em 16% e defeitos de campo visual em 34%.
A etiologia da LH não é completamente compreendida, mas mecanismos autoimunes são amplamente aceitos.
Hipofisite secundária ocorre no contexto de doenças de base como hemocromatose, tuberculose, sífilis e sarcoidose. A hipofisite induzida por inibidores de checkpoint imunológico também tem aumentado nos últimos anos.
O diagnóstico definitivo de LH (hipofisite linfocítica) é feito por biópsia hipofisária obtida por abordagem transesfenoidal. Histologicamente, observa-se infiltração de linfócitos, plasmócitos e macrófagos, às vezes com formação de centros germinativos 1). Confirma-se a positividade para antígeno leucocitário comum (LCA) 1). Se a biópsia não for realizada, o diagnóstico baseia-se em exclusão.
A avaliação abrangente dos hormônios hipofisários é essencial.
A RM é o principal método de diagnóstico por imagem.
O sistema de pontuação desenvolvido por Gutenberg para diferenciar adenoma hipofisário de LH é útil 2). Pontuação ≤0 sugere LH.
| Item | Sugere LH | Sugere adenoma |
|---|---|---|
| Idade/Sexo | Mulher jovem | Idoso |
| Relação com a gravidez | Presente | Ausente |
| Morfologia da hipófise | Aumento difuso | Tumor localizado |
Nos últimos anos, tem sido notado como um biomarcador sérico para infundibuloneuro-hipofisite linfocítica (LINH).
O diagnóstico não invasivo está se tornando possível por meio da avaliação abrangente dos achados clínicos e de imagem usando o Sistema de Pontuação de Gutenberg 2) e a medição de anticorpos anti-rabfilina-3A (sensibilidade 100%, especificidade 97,4% para LINH) 6). No entanto, a biópsia ainda é essencial quando necessário para excluir doenças neoplásicas.
Uma metanálise de 17 estudos mostrou que 36% receberam tratamento com esteroides e 34% foram submetidos a cirurgia 2). O manejo não cirúrgico é a primeira escolha recomendada.
A cirurgia transesfenoidal (TSS) está associada a maior risco de disfunção hipofisária secundária em comparação com a terapia conservadora, e seu efeito na melhora da regressão da doença é limitado, sendo indicada apenas nos seguintes casos.
A TSS é útil tanto para descompressão da sela túrcica quanto para diagnóstico histológico, mas não se espera melhora significativa dos distúrbios endócrinos.
Na deficiência visual aguda, a IVMP pode ser eficaz. No relato de Watanabe et al., a paralisia do nervo oculomotor e a dor ocular melhoraram dramaticamente após IVMP 1000 mg/dia por 3 dias 3). Por outro lado, danos ao nervo óptico por compressão prolongada ou fibrose podem ser irreversíveis, sendo importante a intervenção precoce.
A fisiopatologia do LH progride da seguinte forma.
Os seguintes anticorpos não específicos foram relatados contra antígenos hipofisários.
A avaliação não invasiva da inflamação hipofisária por FDG-PET identificou com sucesso a doença relacionada a IgG4 e está sendo aplicada para elucidar o significado clínico dos marcadores HLA (como DQ8). Em pacientes com LH primário, o DQ8 está significativamente elevado, com expectativa de uso futuro em triagem.
Watanabe et al. (2024) relataram um caso em que a massa inflamatória da LH se estendeu ao seio cavernoso, causando estenose grave da ICA direita3). A massa reduziu após IVMP, mas a estenose da ICA persistiu devido à fibrose irreversível. Dois casos de estenose da ICA por LH que levaram a acidente vascular cerebral foram relatados, um dos quais necessitou de cirurgia de bypass devido à oclusão bilateral da ICA. Sugere-se que a inflamação crônica cause fibrose e estenose da parede vascular.
O anticorpo anti-Rabfilina 3A (RPH3A) tem se destacado como um biomarcador sérico de alta sensibilidade e especificidade para LINH.
| Sujeito | Sensibilidade | Especificidade |
|---|---|---|
| LINH | 100% | 97.4% |
| LPH | 80% | 97.4% |
Yamamoto et al. (2025) relataram um menino de 4 anos com anticorpo anti-rabfilina-3A positivo, diagnosticado com LINH sem biópsia6). O espessamento da haste hipofisária na RM regrediu após 5 meses de tratamento conservador apenas com desmopressina. Este foi o caso mais jovem com anticorpo anti-rabfilina-3A positivo.
Shoji et al. (2025) relataram um menino de 8 anos com anticorpo anti-rabfilina-3A detectado apenas 3 meses após o início do diabetes insípido central7). Isso demonstrou seu potencial como marcador de diagnóstico precoce. Esteroides não foram administrados e o aumento da haste hipofisária na RM diminuiu após 9 meses.
Kume et al. (2021) relataram um menino de 10 anos com anticorpo anti-rabfilina-3A positivo confirmado 9 anos após o início do diabetes insípido central, diagnosticado retrospectivamente com LINH8). Foi tratado com prednisolona 1 mg/kg/dia com redução de 0,25 mg/kg a cada 2 semanas. O total de relatos cumulativos de LH infantil no Japão foi de 35 casos, com idade média de 7,2 anos, 57,5% do sexo masculino e deficiência de GH em 76%.
Joshi et al. (2022) relataram o caso de uma mulher de 18 anos que desenvolveu cefaleia pulsátil frontal aguda 3 semanas após infecção por COVID-194). A RM mostrou espessamento difuso do infundíbulo (4 mm) e realce homogêneo pelo contraste, mas todos os eixos hormonais estavam normais. A cefaleia melhorou acentuadamente com metilprednisolona 250 mg IV a cada 6 horas por 3 dias, e a lesão desapareceu completamente na RM do 5º dia. Como primeiro relato de hipofisite linfocítica pós-COVID-19, sugere-se o envolvimento de mecanismo imunomediado pós-infeccioso.
Patil AA, Patil P, Walke V. Lymphocytic hypophysitis: an underrated disease. J Midlife Health. 2022;13(4):254-256.
Shen K, Cadang C, Phillips D, Babu V. Unique case of lymphocytic hypophysitis with normal pituitary hormone serology mimicking a non-functioning pituitary adenoma. BMC Endocr Disord. 2024;24(1):20.
Watanabe Y, Maruoka H, Yokote H, Uchihara T, Toru S. Recurrent lymphocytic hypophysitis presenting as internal carotid artery stenosis and oculomotor nerve palsy. Intern Med. 2024;63(11):1623-1625.
Joshi M, Gunawardena S, Goenka A, Ey E, Kumar G. Post COVID-19 lymphocytic hypophysitis: a rare presentation. Child Neurol Open. 2022;9:2329048X221103051.
Thomas J, Jain A, Chong H. Lymphocytic hypophysitis in a patient with suspected syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Cureus. 2022;14(10):e30178.
Yamamoto A, Komatsu N, Iwata N, Fujisawa H, Suzuki A, Sugimura Y. A 4-year-old boy positive for anti-rabphilin-3A antibody and diagnosed with lymphocytic infundibuloneurohypophysitis. JCEM Case Rep. 2025;3(1):luae214.
Shoji Y, Naruse Y, Iwata N, Fujisawa H, Suzuki A, Sugimura Y, Mori M, Hiramoto R. Diagnosis of lymphocytic infundibuloneurohypophysitis after positive anti-rabphilin-3A antibody test in an 8-year-old boy with early-onset central diabetes insipidus. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2025;17(3):332-336.
Kume Y, Sakuma H, Sekine H, Sumikoshi M, Sugimura Y, Hosoya M. Lymphocytic infundibuloneurohypophysitis with positive anti-rabphilin-3A antibodies nine years post-onset of central diabetes insipidus. Clin Pediatr Endocrinol. 2021;30(1):65-69.
