림프구성 뇌하수체염의 신경안과적 징후

한눈에 알 수 있는 포인트

이 질환의 요점

• 림프구성 뇌하수체염(LH)은 뇌하수체에 대한 자가면역성 림프구 침윤으로 뇌하수체 기능 저하증과 점유 효과를 일으키는 드문 염증성 질환입니다.
• 연간 발병률은 약 700900만 명당 1명입니다. 여성에게 많고(남녀비 24:1), 임신 후기~산후에 호발합니다.
• 신경안과적 징후로 시야 결손(34%), 시력 저하(16%), 시교차 증후군(15%), 안구 운동 마비(7%)가 보고되었습니다.
• 확진은 뇌하수체 생검에 의하지만, Gutenberg 점수 체계나 항라브필린 3A 항체를 통해 비침습적 진단이 가능해지고 있습니다.
• 치료는 비수술적 관리(글루코코르티코이드 요법·호르몬 대체 요법)가 일차 선택이며, 경접형동 수술은 약물 요법에 반응하지 않는 중증 사례에 한합니다.
• 만성기에는 뇌하수체의 섬유화가 진행되어 장기적인 호르몬 대체 요법이 필요한 경우가 많습니다.

1. 림프구성 뇌하수체염이란

림프구성 뇌하수체염(lymphocytic hypophysitis: LH)은 뇌하수체 및 뇌하수체 누두(infundibulum)를 침범하는 원발성 자가면역 염증 질환입니다. B세포 및 T세포의 침윤과 터키안 내의 점유 효과(mass effect)로 인해 뇌하수체 호르몬 분비의 조절 장애가 발생합니다.

해부학적 분류

침범 부위에 따라 다음 3가지 유형으로 분류됩니다.

• 림프구성 선하수체염(LAH) : 전엽만 침범합니다. 시각 장애의 빈도가 가장 높습니다.
• 림프성 누두-후엽하수체염(LINH) : 누두부와 후엽을 침범합니다. 중추성 요붕증이 특징입니다.
• 림프구성 전뇌하수체염(LPH) : 전엽과 후엽 모두 침범됩니다.

역학

연간 발병률은 약 700900만 명당 1명이며, 뇌하수체 수술 증례의 약 0.4%를 차지합니다⁴⁾. 여성에게 많고, 성비는 24:1로 알려져 있으나, 생검 확진례에서는 8.5:1이라는 보고도 있습니다¹⁾. 진단 시 평균 연령은 여성 34.5세, 남성 44.7세입니다¹⁾. 임신 제3삼분기부터 산후 수주에 발병의 피크가 있지만, 비임신 여성, 폐경 후 여성, 남성, 소아에서도 발병합니다.

492례의 메타분석에서는 58%가 두통·시각 장애, 44%가 뇌하수체 기능 저하증(ACTH 저하가 가장 많음), 31%가 다뇨·다음, 18%가 고프로락틴혈증을 나타냈습니다²⁾.

Q 임신 중·산후 외에도 림프구성 뇌하수체염이 발생할 수 있나요?

A

임신과의 연관성은 강하지만 필수 조건은 아닙니다. 비임신 여성¹⁾, 폐경 후 고령 여성^{3, 5)}, 남성, 소아^{6, 7, 8)}에서도 발병이 보고되었습니다. 자가면역 질환의 가족력이나 본인 병력이 위험 인자가 됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

LH의 증상은 호르몬 분비 조절 장애와 점유 효과(占拠性効果)라는 두 가지 기전에서 발생합니다.

• 두통: 가장 빈도가 높은 증상입니다. 전두부에서 측두부에 걸친 지속성 두통이 많습니다²⁾.
• 시력 저하: 한쪽 눈에서 양쪽 눈까지 나타날 수 있으며, 진행성 경과를 보일 수 있습니다^{1, 2)}.
• 시야 이상: 양측 이측 반맹(시교차 압박)이 전형적이지만, 접합부 시야 결손이나 동측 반맹도 발생할 수 있습니다.
• 복시: 해면정맥동으로의 측방 진행에 의한 뇌신경 마비로 인해 발생합니다.
• 안검하수: 동안신경 마비의 한 징후로 나타납니다.
• 안통: 해면정맥동 내 염증 진행에 따라 발생할 수 있습니다³⁾.
• 다뇨·구갈: 중추성 요붕증으로 인한 것입니다. 뇌하수체 후엽 또는 전뇌하수체염에서 나타납니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

시각 장애는 원발성 뇌하수체염 환자의 15~52%에서 발생하며, LAH에서 가장 빈도가 높습니다.

구심로 장애

시교차 증후군: 15%. 양측 이측 반맹이 전형적입니다.

시력 저하: 16%. 시신경 압박으로 인함.

시야 결손: 34%. 시신경형, 접합부형, 시삭형 등 다양한 패턴을 보임.

원심로 장애

안구 운동 마비: 7%. 해면정맥동 내 제III, IV, VI 뇌신경 압박으로 인한 복시.

동공부동: 호르너 증후군 또는 동안신경 마비로 인해 발생합니다.

눈꺼풀처짐: 동안신경(CN III) 마비의 징후입니다.

Watanabe 등(2024)은 재발성 LH 환자에서 오른쪽 눈 통증과 동안신경 마비(눈꺼풀처짐, 내전 제한, 수직 운동 제한, 동공 반사 소실)를 보인 증례를 보고했습니다³⁾. MRI/MRA에서 뇌하수체 종양이 해면정맥동으로 확장되어 오른쪽 내경동맥(ICA)의 심한 협착을 동반했습니다. 정맥 메틸프레드니솔론(IVMP)으로 눈 통증과 동안신경 마비는 극적으로 호전되었지만, ICA 협착은 비가역적인 섬유화로 인해 지속되었습니다. 동안신경 마비와 ICA 협착의 동반은 첫 보고였습니다.

Q 시각 장애는 얼마나 자주 발생하나요?

A

원발성 뇌하수체염 환자의 15~52%에서 시각 장애가 발생합니다. 492예의 메타분석에서는 58%에서 두통 및 시각 장애가 관찰되었습니다²⁾. LAH(선하수체염)에서 LINH나 전뇌하수체염보다 더 빈번합니다. 시력 저하가 16%, 시야 결손이 34%로 보고되었습니다.

3. 원인 및 위험 요인

LH의 병인은 완전히 밝혀지지 않았지만, 자가면역 기전이 널리 지지되고 있습니다.

• 임신: 가장 큰 위험 인자입니다. 임신 제3삼분기에 최고조에 달합니다. 임신 중 뇌하수체 비대와 면역학적 변화가 관련된 것으로 생각됩니다.
• 자가면역 질환의 병력·가족력 : LH 환자의 약 20%에서 다른 자가면역 질환이 동반됩니다⁵⁾. 갑상선 질환이 가장 흔합니다.
• HLA 마커 : 생검으로 확진된 사례의 87%에서 HLA-DQ8, 80%에서 HLA-DR53 마커가 확인되었습니다.
• COVID-19 감염 : 감염 후 면역 매개 기전으로 LH가 발생한 사례가 보고되었습니다⁴⁾.
• 성별 : 여성이 남성보다 2~4배 더 자주 발병합니다.

속발성 뇌하수체염은 혈색소침착증, 결핵, 매독, 유육종증 등의 기저 질환을 배경으로 발생합니다. 면역관문억제제에 의한 약물성 뇌하수체염도 최근 증가하고 있습니다.

예방·일상 관리

림프구성 뇌하수체염 자체의 예방법은 확립되어 있지 않습니다. 임신 중~산후에 지속되는 두통이나 시각 이상이 있는 경우, 신속히 의료기관을 방문하십시오. 자가면역 질환의 병력이 있는 분은 정기적인 내분비 기능 평가를 받는 것이 바람직합니다.

4. 진단과 검사 방법

확정 진단

LH의 확정 진단은 경접형동 접근법(trans-sphenoidal approach)으로 채취한 뇌하수체 생검에 의합니다. 조직학적으로 림프구, 형질세포, 대식세포의 침윤, 때로는 배중심 형성을 인정합니다¹⁾. 백혈구 공통 항원(LCA) 양성이 확인됩니다¹⁾. 생검을 시행하지 않는 경우는 제외 진단에 근거합니다.

내분비학적 평가

뇌하수체 호르몬의 포괄적 평가가 필수적입니다.

• 전엽 기능: ACTH·코르티솔(이차성 부신기능부전 검출), TSH·FT4, 프로락틴, GH, LH/FSH·성호르몬
• 후엽 기능: 요비중·요삼투압·수분제한검사(중추성 요붕증 진단)
• 염증 표지자: CRP·적혈구침강속도·루푸스 항체(미진단 자가면역질환 평가)

영상 진단

MRI가 중심적인 영상 진단법입니다.

• 전형적 소견: 뇌하수체의 미만성 종대, 균일한 조영 증강, 누두부 비후⁴⁾
• 후엽 고신호 소실: T1 강조 영상에서 후엽의 정상 고신호가 소실됨^{2, 6, 7, 8)}
• 감별의 어려움: 뇌하수체 선종과의 영상 감별이 어려운 경우가 있음²⁾

Gutenberg 점수 시스템

Gutenberg 등이 개발한, 뇌하수체 선종과 LH를 감별하기 위한 점수 시스템이 유용합니다²⁾. 점수 ≤0이면 LH가 시사됩니다.

항목	LH 시사	선종 시사
연령·성별	젊은 여성	고령
임신과의 관련성	있음	없음
뇌하수체 형태	미만성 종대	국소성 종괴

항-라브필린 3A 항체

최근 림프구성 누두-후엽 뇌하수체염(LINH)의 혈청 바이오마커로 주목받고 있습니다.

• 민감도: LINH 100%, LPH 80%⁶⁾
• 특이도: 97.4%⁶⁾
• 생검을 피하고 비침습적으로 진단할 수 있다는 점에서, 특히 소아 환자에서 임상적 의의가 큽니다^{6, 7, 8)}

Q 생검 없이 림프구성 뇌하수체염을 진단할 수 있습니까?

A

Gutenberg 점수 시스템²⁾에 의한 임상·영상 소견의 종합 판정이나 항라불린-3A 항체(LINH에 대한 민감도 100%, 특이도 97.4%)⁶⁾의 측정을 통해 비침습적 진단이 가능해지고 있습니다. 다만, 종양성 질환을 배제해야 하는 경우에는 생검이 필수적입니다.

감별 진단

• 뇌하수체 선종: 가장 중요한 감별 질환입니다. 국소성 종괴를 형성하며, 조영 증강은 불균일한 경우가 많습니다.
• 다른 조직학적 뇌하수체염: 육아종성·황색종성·형질세포성(IgG4 관련)
• 뇌하수체 졸중: 급성 발병의 두통·시각 장애·안구 운동 마비를 나타낸다.
• 시한 증후군: 분만 시 대량 출혈 후의 뇌하수체 경색.
• 뇌하수체 전이: 악성 종양의 과거력이 감별의 단서가 된다.
• 생리적 뇌하수체 비대: 임신 중 정상적인 뇌하수체 증가와의 감별이 필요합니다.

5. 표준적인 치료법

17개 연구의 메타분석에서 36%가 스테로이드 치료, 34%가 수술을 받았습니다²⁾. 비수술적 관리가 권장되는 일차 선택입니다.

약물 치료

• 글루코코르티코이드 요법: 급성기의 염증 조절에 사용한다. 정맥 메틸프레드니솔론 펄스(IVMP 500~1000mg/일×3일)가 급성 악화 시 유효하다^{3, 4)}. 이후 프레드니손 경구(50mg/일부터 점감)로 전환한다²⁾.
• 호르몬 대체 요법: 뇌하수체 기능 저하증에 대해 장기 관리가 필요하다.
  • 부신 부전: 하이드로코르티손(스트레스 시 100mg IV 8시간마다)⁵⁾
  • 갑상선 기능 저하증: 레보티록신(예: 100μg/일)¹⁾
  • 중추성 요붕증: 데스모프레신^{6, 7, 8)}
  • 고프로락틴혈증: 브로모크립틴 (예: 20mg/일에서 시작하여 5mg/일로 감량)¹⁾
  • 성선기능저하증: 결합형 에스트로겐, 메드록시프로게스테론 등¹⁾
• 면역억제제: 스테로이드 부작용(고혈당, 고지혈증 등)이 문제가 될 경우 아자티오프린(50mg/일)이 추가됩니다³⁾. 메토트렉세이트도 선택지입니다.

수술 요법

경접형동 수술(TSS)은 보존적 요법에 비해 이차성 뇌하수체 기능 부전을 동반하기 쉽고, 질환 퇴축의 개선 효과도 제한적이므로, 다음의 경우에만 적응이 됩니다.

• 약물 요법에 반응하지 않는 중증 두통 또는 뇌신경 마비
• 종양과의 감별이 어려워 조직학적 확인이 필요한 경우

TSS는 터키안의 감압과 조직학적 진단 양면에서 유용하지만, 내분비 장애의 큰 개선은 기대되지 않습니다.

치료 시 주의사항 및 부작용

글루코코르티코이드 요법에서는 고혈당, 고지혈증, 골다공증, 감염 취약성 등의 부작용에 주의가 필요합니다. 부신 기능 부전이 동반된 경우, 급성 부신 위기는 생명을 위협하므로 스트레스 시 하이드로코르티손 증량이 필수적입니다. 저나트륨혈증을 보이는 경우 이차성 부신 기능 부전의 가능성을 고려하여 쉽게 SIADH로 진단하지 않는 것이 중요합니다⁵⁾.

Q 스테로이드 치료로 시각 장애가 개선되나요?

A

급성기 시각 장애에는 IVMP가 효과적일 수 있습니다. Watanabe 등의 보고에 따르면, IVMP 1000mg/일×3일로 동안 신경 마비와 안통이 극적으로 개선되었습니다³⁾. 반면, 장기간의 압박이나 섬유화로 인한 시신경 장애는 비가역적이 될 수 있으므로 조기 치료 개입이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

급성기~만성기의 병태 진행

LH의 병태생리는 다음과 같이 진행됩니다.

1. 자가면역 기전에 의한 급성 염증: T세포를 주축으로 한 림프구가 뇌하수체에 침윤하여 샘의 미만성 종대를 초래합니다.
2. 점유 효과 발생: 종대된 뇌하수체가 시교차, 해면정맥동, 터키안 주변 구조를 압박하여 신경안과적 징후를 유발합니다.
3. 호르몬 분비 장애: 염증으로 인한 분비 세포 파괴가 뇌하수체 기능 저하증을 초래합니다. 특정 호르몬 장애는 침범 부위와 일치합니다.
4. 만성기의 섬유화: 지속적인 염증의 결과로 뇌하수체 실질이 섬유 조직으로 대체되어 비가역적인 호르몬 분비 장애에 이릅니다.

자가항체와 면역학적 기전

뇌하수체 항원에 대해 다음과 같은 비특이적 항체가 보고되어 있습니다.

• IgG4: IgG4 관련 뇌하수체염 모델이 병태 이해에 기여하고 있습니다
• Anti-Pit-1, PGSF1a·PGSF2, TPIT, α-에놀라제

FDG-PET를 통한 뇌하수체 염증의 비침습적 평가가 IgG4 관련 질환을 특정하는 데 성공하였으며, HLA 마커(DQ8 등)의 임상적 의의 규명에 응용되고 있습니다. 원발성 LH 환자에서 DQ8이 유의하게 상승되어 있어, 향후 선별 검사에의 응용이 기대됩니다.

혈관 합병증의 기전

Watanabeら（2024）は,LHの炎症性腫瘤が海綿静脈洞内に進展し,右ICAの高度狭窄を引き起こした症例を報告した³⁾.IVMPにより腫瘤は縮小したが,ICA狭窄は不可逆的な線維化のため持続した.LHによるICA狭窄から脳梗塞に至った症例報告が2例あり,うち1例は両側ICA閉塞でバイパス手術を要している.炎症の慢性化が血管壁の線維化・狭窄を引き起こす機序が示唆されている.

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7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계의 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

아래 내용은 현재 연구 단계 또는 임상시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

항-라브필린 3A 항체에 의한 비침습적 진단

항라브필린3A(RPH3A) 항체는 LINH에 대한 고감도·고특이도 혈청 바이오마커로 주목받고 있습니다.

대상	민감도	특이도
LINH	100%	97.4%
LPH	80%	97.4%

Yamamoto 등(2025)은 4세 남아에서 항라빌린3A 항체 양성을 확인하고 생검 없이 LINH로 진단했습니다⁶⁾. 데스모프레신 단독 보존적 치료로 5개월 후 MRI상 뇌하수체 줄기 비후가 소실되었습니다. 이는 항라빌린3A 항체 양성의 최연소 증례였습니다.

Shoji 등(2025)은 8세 남아에서 중추성 요붕증 발병 후 불과 3개월 만에 항라빌린3A 항체 양성을 검출했습니다⁷⁾. 조기 진단 마커로서의 가능성을 보여주었습니다. 스테로이드 투여 없이 9개월 후 MRI에서 뇌하수체 줄기 비대가 감소했습니다.

Kume 등(2021)은 10세 남아에서 중추성 요붕증 발병 9년 후 항라빌린3A 항체 양성을 확인하고 회고적으로 LINH로 진단했습니다⁸⁾. 프레드니솔론 1 mg/kg/일로 시작하여 2주마다 0.25 mg/kg씩 감량하는 프로토콜로 치료되었습니다. 일본에서 소아 LH의 누적 보고는 35예였으며, 평균 연령 7.2세, 남아 57.5%, GH 결핍률 76%였습니다.

COVID-19 감염 후 림프구성 뇌하수체염

Joshi 등(2022)은 18세 여성이 COVID-19 감염 3주 후 급성 전두부 박동성 두통으로 발병한 증례를 보고했습니다⁴⁾. MRI에서 누두부의 미만성 비후(4mm)와 균일한 조영 증강을 보였으나 호르몬 전 축은 정상이었습니다. 메틸프레드니솔론 250mg IV 6시간마다 × 3일로 두통이 현저히 개선되었고, 5일째 MRI에서 병변은 완전히 소실되었습니다. COVID-19 후 LH 발병의 첫 보고로서 감염 후 면역 매개 기전의 관여가 시사됩니다.

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8. 참고문헌

1. Patil AA, Patil P, Walke V. Lymphocytic hypophysitis: an underrated disease. J Midlife Health. 2022;13(4):254-256.

2. Shen K, Cadang C, Phillips D, Babu V. Unique case of lymphocytic hypophysitis with normal pituitary hormone serology mimicking a non-functioning pituitary adenoma. BMC Endocr Disord. 2024;24(1):20.

3. Watanabe Y, Maruoka H, Yokote H, Uchihara T, Toru S. Recurrent lymphocytic hypophysitis presenting as internal carotid artery stenosis and oculomotor nerve palsy. Intern Med. 2024;63(11):1623-1625.

4. Joshi M, Gunawardena S, Goenka A, Ey E, Kumar G. Post COVID-19 lymphocytic hypophysitis: a rare presentation. Child Neurol Open. 2022;9:2329048X221103051.

5. Thomas J, Jain A, Chong H. Lymphocytic hypophysitis in a patient with suspected syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Cureus. 2022;14(10):e30178.

6. Yamamoto A, Komatsu N, Iwata N, Fujisawa H, Suzuki A, Sugimura Y. A 4-year-old boy positive for anti-rabphilin-3A antibody and diagnosed with lymphocytic infundibuloneurohypophysitis. JCEM Case Rep. 2025;3(1):luae214.

7. Shoji Y, Naruse Y, Iwata N, Fujisawa H, Suzuki A, Sugimura Y, Mori M, Hiramoto R. Diagnosis of lymphocytic infundibuloneurohypophysitis after positive anti-rabphilin-3A antibody test in an 8-year-old boy with early-onset central diabetes insipidus. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2025;17(3):332-336.

8. Kume Y, Sakuma H, Sekine H, Sumikoshi M, Sugimura Y, Hosoya M. Lymphocytic infundibuloneurohypophysitis with positive anti-rabphilin-3A antibodies nine years post-onset of central diabetes insipidus. Clin Pediatr Endocrinol. 2021;30(1):65-69.