Tanda Neuro-oftalmologis dari Hipofisitis Limfositik

Sekilas Pandang

Poin Penting Penyakit Ini

• Hipofisitis limfositik (LH) adalah penyakit inflamasi langka yang disebabkan oleh infiltrasi limfosit autoimun ke kelenjar pituitari, menyebabkan hipopituitarisme dan efek desakan massa.
• Insiden tahunan sekitar 1 per 7–9 juta orang. Lebih sering pada wanita (rasio pria:wanita 2–4:1), dan sering terjadi pada akhir kehamilan hingga pascapersalinan.
• Tanda neuro-oftalmik meliputi defek lapang pandang (34%), penurunan ketajaman penglihatan (16%), sindrom kiasma optikum (15%), dan paralisis gerakan mata (7%).
• Diagnosis pasti melalui biopsi pituitari, namun sistem skor Gutenberg dan antibodi anti-rabphilin-3A memungkinkan diagnosis non-invasif.
• Terapi non-bedah (terapi glukokortikoid dan terapi penggantian hormon) adalah pilihan pertama, dan operasi transsfenoidal hanya terbatas pada kasus berat yang tidak responsif terhadap terapi obat.
• Pada fase kronis, fibrosis hipofisis berkembang, dan seringkali diperlukan terapi penggantian hormon jangka panjang.

1. Apa itu Hipofisitis Limfositik?

Hipofisitis limfositik (lymphocytic hypophysitis: LH) adalah penyakit inflamasi autoimun primer yang menyerang kelenjar hipofisis dan infundibulum hipofisis. Infiltrasi sel B dan sel T serta efek massa di dalam sella tursika menyebabkan disregulasi sekresi hormon hipofisis.

Klasifikasi Anatomis

Berdasarkan lokasi yang terkena, diklasifikasikan menjadi tiga tipe berikut:

• Limfositik adenohipofisitis (LAH) : Hanya memengaruhi lobus anterior. Frekuensi gangguan penglihatan paling tinggi.
• Limfositik infundibuloneurohipofisitis (LINH) : Memengaruhi infundibulum dan lobus posterior. Ditandai dengan diabetes insipidus sentral.
• Limfositik panhipofisitis (LPH) : Memengaruhi lobus anterior dan posterior.

Epidemiologi

Insidensi tahunan sekitar 1 per 7–9 juta orang, dan mencakup sekitar 0,4% kasus operasi hipofisis ⁴⁾. Lebih sering pada wanita, dengan rasio wanita:pria 2–4:1, namun pada kasus yang dikonfirmasi biopsi dilaporkan 8,5:1 ¹⁾. Usia rata-rata saat diagnosis adalah 34,5 tahun pada wanita dan 44,7 tahun pada pria ¹⁾. Puncak insidensi terjadi pada trimester ketiga kehamilan hingga beberapa minggu postpartum, namun juga terjadi pada wanita tidak hamil, wanita pascamenopause, pria, dan anak-anak.

Dalam meta-analisis 492 kasus, 58% mengalami sakit kepala dan gangguan penglihatan, 44% mengalami hipopituitarisme (defisiensi ACTH paling sering), 31% mengalami polidipsia dan poliuria, dan 18% mengalami hiperprolaktinemia ²⁾.

Q Apakah limfositik hipofisitis dapat terjadi di luar masa kehamilan dan nifas?

A

Hubungan dengan kehamilan kuat tetapi bukan syarat mutlak. Kasus telah dilaporkan pada wanita tidak hamil¹⁾, wanita lanjut usia pascamenopause^{3, 5)}, pria, dan anak-anak^{6, 7, 8)}. Riwayat keluarga atau pribadi penyakit autoimun merupakan faktor risiko.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala LH timbul dari dua mekanisme: disregulasi sekresi hormon dan efek desakan massa.

• Sakit kepala: Gejala paling sering. Biasanya sakit kepala terus-menerus di daerah frontal hingga temporal²⁾.
• Penurunan penglihatan: unilateral atau bilateral. Dapat bersifat progresif ^{1, 2)}.
• Kelainan lapang pandang: hemianopsia bitemporal (kompresi kiasma optikum) adalah tipikal, namun defek lapang pandang junctional dan hemianopsia homonim juga dapat terjadi.
• Diplopia: akibat kelumpuhan saraf kranial karena perluasan lateral ke sinus kavernosus.
• Ptosis: muncul sebagai salah satu tanda kelumpuhan saraf okulomotor.
• Nyeri mata: dapat terjadi seiring dengan perluasan peradangan di dalam sinus kavernosus ³⁾.
• Poliuria dan polidipsia: akibat diabetes insipidus sentral. Muncul pada hipofisitis posterior atau pankreatitis.

Temuan Klinis (Temuan yang Dikonfirmasi Dokter saat Pemeriksaan)

Gangguan penglihatan terjadi pada 15–52% pasien hipofisitis primer, paling sering pada hipofisitis limfositik.

Gangguan Aferen

Sindrom Kiasma Optikum: 15%. Hemianopsia bitemporal adalah tipikal.

Penurunan Ketajaman Penglihatan: 16%. Akibat kompresi saraf optik.

Defek Lapang Pandang: 34%. Menunjukkan berbagai pola seperti tipe saraf optik, tipe junctional, dan tipe traktus optikus.

Gangguan jalur eferen

Kelumpuhan gerakan mata: 7%. Diplopia akibat kompresi saraf kranial III, IV, dan VI di dalam sinus kavernosus.

Anisokoria: Disebabkan oleh sindrom Horner atau kelumpuhan saraf okulomotor.

Ptosis: Tanda kelumpuhan saraf okulomotor (CN III).

Watanabe dkk. (2024) melaporkan kasus pasien LH berulang dengan nyeri mata kanan dan kelumpuhan saraf okulomotor (ptosis, keterbatasan adduksi, keterbatasan gerakan vertikal, hilangnya refleks cahaya) ³⁾. MRI/MRA menunjukkan massa hipofisis meluas ke sinus kavernosus, disertai stenosis berat pada arteri karotis interna kanan. Nyeri mata dan kelumpuhan saraf okulomotor membaik secara dramatis setelah metilprednisolon intravena, namun stenosis arteri karotis interna menetap karena fibrosis ireversibel. Ini adalah laporan pertama kombinasi kelumpuhan saraf okulomotor dan stenosis arteri karotis interna.

Q Seberapa sering gangguan penglihatan terjadi?

A

Gangguan penglihatan terjadi pada 15–52% pasien dengan hipofisitis primer. Dalam meta-analisis 492 kasus, 58% mengalami sakit kepala dan gangguan penglihatan ²⁾. Lebih sering terjadi pada LAH (adenohipofisitis) dibandingkan LINH atau pankreatitis. Penurunan ketajaman penglihatan dilaporkan pada 16% dan defek lapang pandang pada 34%.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab LH belum sepenuhnya dipahami, namun mekanisme autoimun didukung secara luas.

• Kehamilan: Faktor risiko terbesar. Puncaknya pada trimester ketiga kehamilan. Pembesaran hipofisis selama kehamilan dan perubahan imunologis diduga berperan.
• Riwayat penyakit autoimun atau riwayat keluarga: Sekitar 20% pasien LH memiliki penyakit autoimun lain ⁵⁾. Penyakit tiroid adalah yang paling umum.
• Penanda HLA: 87% kasus yang dikonfirmasi biopsi memiliki penanda HLA-DQ8, dan 80% memiliki penanda HLA-DR53.
• Infeksi COVID-19: Telah dilaporkan kasus limfositik hipofisitis yang dipicu oleh mekanisme imun pasca infeksi⁴⁾.
• Jenis kelamin: Wanita 2-4 kali lebih rentan dibandingkan pria.

Hipofisitis sekunder terjadi dengan latar belakang penyakit dasar seperti hemokromatosis, tuberkulosis, sifilis, dan sarkoidosis. Hipofisitis akibat obat dari inhibitor checkpoint imun juga meningkat dalam beberapa tahun terakhir.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Belum ada metode pencegahan yang terbukti untuk limfositik hipofisitis itu sendiri. Jika Anda mengalami sakit kepala terus-menerus atau gangguan penglihatan selama kehamilan hingga pasca persalinan, segera konsultasikan ke fasilitas medis. Bagi mereka yang memiliki riwayat penyakit autoimun, disarankan untuk menjalani evaluasi fungsi endokrin secara berkala.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis pasti

Diagnosis pasti LH (limfositik hipofisitis) ditegakkan melalui biopsi hipofisis yang diambil dengan pendekatan trans-sfenoidal (trans-sphenoidal approach). Secara histologis ditemukan infiltrasi limfosit, sel plasma, dan makrofag, kadang-kadang pembentukan pusat germinal ¹⁾. Dikonfirmasi positif antigen leukosit umum (LCA) ¹⁾. Jika biopsi tidak dilakukan, diagnosis didasarkan pada eksklusi.

Penilaian endokrinologis

Penilaian komprehensif hormon hipofisis sangat penting.

• Fungsi lobus anterior: ACTH dan kortisol (deteksi insufisiensi adrenal sekunder), TSH dan FT4, prolaktin, GH, LH/FSH dan hormon seks
• Fungsi lobus posterior: berat jenis urin, osmolalitas urin, tes restriksi air (diagnosis diabetes insipidus sentral)
• Penanda inflamasi: CRP, LED, antibodi lupus (evaluasi penyakit autoimun yang belum terdiagnosis)

Pencitraan Diagnostik

MRI adalah metode pencitraan diagnostik utama.

• Temuan khas: Pembesaran difus kelenjar hipofisis, peningkatan kontras homogen, penebalan infundibulum⁴⁾
• Hilangnya sinyal tinggi lobus posterior: Hilangnya sinyal tinggi normal lobus posterior pada citra T1-weighted^{2, 6, 7, 8)}
• Kesulitan diferensiasi: Kadang sulit dibedakan dari adenoma hipofisis pada pencitraan²⁾

Sistem Skor Gutenberg

Sistem skor yang dikembangkan oleh Gutenberg untuk membedakan adenoma hipofisis dan LH berguna ²⁾. Skor ≤0 menunjukkan LH.

Item	Menunjukkan LH	Menunjukkan adenoma
Usia/Jenis Kelamin	Wanita muda	Lanjut usia
Hubungan dengan kehamilan	Ada	Tidak ada
Morfologi kelenjar pituitari	Pembesaran difus	Tumor terlokalisasi

Antibodi anti-rabphilin-3A

Dalam beberapa tahun terakhir, ini telah menarik perhatian sebagai biomarker serum untuk limfositik infundibulo-neurohipofisitis (LINH).

• Sensitivitas: LINH 100%, LPH 80%⁶⁾
• Spesifisitas: 97.4%⁶⁾
• Dapat didiagnosis secara non-invasif tanpa biopsi, sehingga memiliki signifikansi klinis yang besar terutama pada kasus anak-anak^{6, 7, 8)}

Q Dapatkah hipofisitis limfositik didiagnosis tanpa melakukan biopsi?

A

Diagnosis non-invasif menjadi semakin mungkin melalui penilaian komprehensif temuan klinis dan pencitraan menggunakan Sistem Skor Gutenberg ²⁾ dan pengukuran antibodi anti-rabphilin-3A (sensitivitas 100%, spesifisitas 97,4% untuk LINH) ⁶⁾. Namun, biopsi tetap diperlukan jika diperlukan untuk menyingkirkan penyakit neoplastik.

Diagnosis Banding

• Adenoma hipofisis: Diagnosis banding terpenting. Membentuk massa terlokalisasi, sering dengan peningkatan kontras yang tidak homogen.
• Hipofisitis histologis lainnya: Granulomatosa, xanthomatous, plasmacytic (terkait IgG4)
• Apopleksi hipofisis: Ditandai dengan nyeri kepala akut, gangguan penglihatan, dan paralisis okular.
• Sindrom Sheehan: Infark hipofisis setelah perdarahan masif saat persalinan.
• Metastasis hipofisis: Riwayat tumor ganas menjadi petunjuk diagnosis banding.
• Pembesaran hipofisis fisiologis: Perlu dibedakan dari pembesaran hipofisis normal selama kehamilan.

5. Terapi Standar

Meta-analisis dari 17 studi menunjukkan 36% mendapat terapi steroid, 34% menjalani operasi ²⁾. Manajemen non-bedah direkomendasikan sebagai pilihan pertama.

Terapi Obat

• Terapi glukokortikoid: Digunakan untuk mengendalikan peradangan fase akut. Metilprednisolon intravena (IVMP 500–1000 mg/hari selama 3 hari) efektif pada eksaserbasi akut ^{3, 4)}. Kemudian dilanjutkan dengan prednison oral (50 mg/hari diturunkan bertahap) ²⁾.
• Terapi penggantian hormon: Hipopituitarisme memerlukan manajemen jangka panjang.
  • Insufisiensi adrenal: Hidrokortison (100 mg IV setiap 8 jam saat stres) ⁵⁾
  • Hipotiroidisme: Levotiroksin (misalnya 100 μg/hari) ¹⁾
  • Diabetes insipidus sentral: Desmopresin ^{6, 7, 8)}
  • Hiperprolaktinemia: Bromokriptin (misalnya mulai 20 mg/hari diturunkan bertahap menjadi 5 mg/hari) ¹⁾
  • Hipogonadisme: Estrogen terkonjugasi, medroksiprogesteron, dll. ¹⁾
• Obat imunosupresan: Azatioprin (50 mg/hari) ditambahkan jika efek samping steroid (misalnya hiperglikemia, hiperlipidemia) menjadi masalah³⁾. Metotreksat juga merupakan pilihan.

Terapi Bedah

Operasi transsphenoidal (TSS) lebih sering menyebabkan disfungsi hipofisis sekunder dibandingkan terapi konservatif, dan efek perbaikannya terhadap regresi penyakit terbatas, sehingga hanya diindikasikan pada kasus berikut.

• Sakit kepala berat atau kelumpuhan saraf kranial yang tidak responsif terhadap terapi obat
• Jika sulit dibedakan dari tumor dan diperlukan konfirmasi histologis

TSS berguna untuk dekompresi sella tursika dan diagnosis histologis, tetapi perbaikan signifikan pada gangguan endokrin tidak diharapkan.

Perhatian dan Efek Samping dalam Pengobatan

Pada terapi glukokortikoid, perlu diperhatikan efek samping seperti hiperglikemia, hiperlipidemia, osteoporosis, dan peningkatan kerentanan infeksi. Jika disertai insufisiensi adrenal, krisis adrenal akut dapat mengancam jiwa, sehingga peningkatan dosis hidrokortison saat stres sangat penting. Pada kasus hiponatremia, pertimbangkan kemungkinan insufisiensi adrenal sekunder, dan jangan mudah mendiagnosis SIADH ⁵⁾.

Q Apakah terapi steroid dapat memperbaiki gangguan penglihatan?

A

Pada gangguan penglihatan fase akut, IVMP mungkin efektif. Dalam laporan Watanabe dkk., kelumpuhan saraf okulomotor dan nyeri mata membaik secara dramatis setelah IVMP 1000 mg/hari selama 3 hari ³⁾. Di sisi lain, kerusakan saraf optik akibat tekanan jangka panjang atau fibrosis dapat menjadi ireversibel, sehingga intervensi dini penting.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Perkembangan Penyakit Fase Akut hingga Kronis

Patofisiologi LH berlangsung sebagai berikut.

1. Peradangan akut melalui mekanisme autoimun: Limfosit, terutama sel T, menginfiltrasi kelenjar hipofisis, menyebabkan pembesaran difus kelenjar.
2. Terjadinya efek desak ruang: Kelenjar hipofisis yang membesar menekan kiasma optikum, sinus kavernosus, dan struktur sekitar sella tursika, menyebabkan tanda neuro-oftalmologis.
3. Gangguan sekresi hormon: Penghancuran sel sekretori akibat peradangan menyebabkan hipopituitarisme. Gangguan hormon tertentu sesuai dengan area yang terkena.
4. Fibrosis fase kronis: Akibat peradangan yang berkelanjutan, parenkim hipofisis digantikan oleh jaringan fibrosa, menyebabkan gangguan sekresi hormon ireversibel.

Autoantibodi dan mekanisme imunologis

Antibodi non-spesifik berikut telah dilaporkan terhadap antigen hipofisis.

• IgG4: Model hipofisitis terkait IgG4 berkontribusi pada pemahaman patofisiologi
• Anti-Pit-1, PGSF1a dan PGSF2, TPIT, α-enolase

Evaluasi non-invasif inflamasi hipofisis dengan FDG-PET berhasil mengidentifikasi penyakit terkait IgG4 dan diterapkan untuk menjelaskan signifikansi klinis penanda HLA (misalnya DQ8). Pada pasien LH primer, DQ8 meningkat secara signifikan, sehingga diharapkan dapat digunakan untuk skrining di masa depan.

Mekanisme komplikasi vaskular

Watanabe dkk. (2024) melaporkan kasus di mana massa inflamasi LH meluas ke sinus kavernosus, menyebabkan stenosis berat pada ICA kanan³⁾. Massa mengecil setelah IVMP, tetapi stenosis ICA menetap karena fibrosis ireversibel. Dua kasus stenosis ICA akibat LH yang menyebabkan stroke serebral telah dilaporkan, satu di antaranya memerlukan operasi bypass karena oklusi ICA bilateral. Disarankan bahwa inflamasi kronis menyebabkan fibrosis dan stenosis dinding pembuluh darah.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

Diagnosis Non-invasif dengan Antibodi Anti-Rabphilin 3A

Antibodi anti-Rabphilin 3A (RPH3A) menarik perhatian sebagai biomarker serum dengan sensitivitas dan spesifisitas tinggi untuk LINH.

Subjek	Sensitivitas	Spesifisitas
LINH	100%	97.4%
LPH	80%	97.4%

Yamamoto dkk. (2025) melaporkan seorang anak laki-laki berusia 4 tahun dengan antibodi anti-rabphilin-3A positif, didiagnosis LINH tanpa biopsi⁶⁾. Penebalan tangkai hipofisis pada MRI menghilang setelah 5 bulan terapi konservatif hanya dengan desmopresin. Ini adalah kasus termuda dengan antibodi anti-rabphilin-3A positif.

Shoji dkk. (2025) melaporkan seorang anak laki-laki berusia 8 tahun dengan antibodi anti-rabphilin-3A terdeteksi hanya 3 bulan setelah onset diabetes insipidus sentral⁷⁾. Hal ini menunjukkan potensinya sebagai penanda diagnosis dini. Steroid tidak diberikan, dan pembesaran tangkai hipofisis pada MRI mengecil setelah 9 bulan.

Kume dkk. (2021) melaporkan seorang anak laki-laki berusia 10 tahun dengan antibodi anti-rabphilin-3A positif dikonfirmasi 9 tahun setelah onset diabetes insipidus sentral, dan didiagnosis LINH secara retrospektif⁸⁾. Diobati dengan prednisolon 1 mg/kg/hari dengan pengurangan 0,25 mg/kg setiap 2 minggu. Total laporan kumulatif LH anak di Jepang adalah 35 kasus, dengan usia rata-rata 7,2 tahun, 57,5% laki-laki, dan defisiensi GH 76%.

Limfositik hipofisitis pasca infeksi COVID-19

Joshi dkk. (2022) melaporkan kasus seorang wanita berusia 18 tahun yang mengalami sakit kepala berdenyut akut di daerah frontal 3 minggu setelah infeksi COVID-19⁴⁾. MRI menunjukkan penebalan difus pada infundibulum (4 mm) dan peningkatan kontras homogen, namun seluruh sumbu hormon normal. Sakit kepala membaik secara signifikan dengan metilprednisolon 250 mg IV setiap 6 jam selama 3 hari, dan lesi menghilang sepenuhnya pada MRI hari ke-5. Sebagai laporan pertama LH pasca COVID-19, hal ini menunjukkan keterlibatan mekanisme imun yang dimediasi pasca infeksi.

---

8. Referensi

1. Patil AA, Patil P, Walke V. Lymphocytic hypophysitis: an underrated disease. J Midlife Health. 2022;13(4):254-256.

2. Shen K, Cadang C, Phillips D, Babu V. Unique case of lymphocytic hypophysitis with normal pituitary hormone serology mimicking a non-functioning pituitary adenoma. BMC Endocr Disord. 2024;24(1):20.

3. Watanabe Y, Maruoka H, Yokote H, Uchihara T, Toru S. Recurrent lymphocytic hypophysitis presenting as internal carotid artery stenosis and oculomotor nerve palsy. Intern Med. 2024;63(11):1623-1625.

4. Joshi M, Gunawardena S, Goenka A, Ey E, Kumar G. Post COVID-19 lymphocytic hypophysitis: a rare presentation. Child Neurol Open. 2022;9:2329048X221103051.

5. Thomas J, Jain A, Chong H. Lymphocytic hypophysitis in a patient with suspected syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Cureus. 2022;14(10):e30178.

6. Yamamoto A, Komatsu N, Iwata N, Fujisawa H, Suzuki A, Sugimura Y. A 4-year-old boy positive for anti-rabphilin-3A antibody and diagnosed with lymphocytic infundibuloneurohypophysitis. JCEM Case Rep. 2025;3(1):luae214.

7. Shoji Y, Naruse Y, Iwata N, Fujisawa H, Suzuki A, Sugimura Y, Mori M, Hiramoto R. Diagnosis of lymphocytic infundibuloneurohypophysitis after positive anti-rabphilin-3A antibody test in an 8-year-old boy with early-onset central diabetes insipidus. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2025;17(3):332-336.

8. Kume Y, Sakuma H, Sekine H, Sumikoshi M, Sugimura Y, Hosoya M. Lymphocytic infundibuloneurohypophysitis with positive anti-rabphilin-3A antibodies nine years post-onset of central diabetes insipidus. Clin Pediatr Endocrinol. 2021;30(1):65-69.