L’ipofisite linfocitaria (IL) è una malattia infiammatoria autoimmune primaria che colpisce l’ipofisi e l’infundibolo ipofisario. L’infiltrazione di linfociti B e T e l’effetto massa nella sella turcica causano una disregolazione della secrezione degli ormoni ipofisari.
In base alla sede di coinvolgimento, si distinguono tre tipi.
L’incidenza annuale è di circa 1 persona su 7-9 milioni, rappresentando circa lo 0,4% degli interventi chirurgici ipofisari4). È più comune nelle donne, con un rapporto maschi-femmine di 2-4:1, ma nei casi confermati da biopsia è stato riportato un rapporto di 8,5:11). L’età media alla diagnosi è di 34,5 anni per le donne e 44,7 anni per gli uomini1). C’è un picco di insorgenza nel terzo trimestre di gravidanza fino a poche settimane dopo il parto, ma può verificarsi anche in donne non gravide, donne in post-menopausa, uomini e bambini.
In una meta-analisi di 492 casi, il 58% presentava cefalea e disturbi visivi, il 44% insufficienza ipofisaria (deficit di ACTH più comune), il 31% poliuria-polidipsia e il 18% iperprolattinemia2).
L’associazione con la gravidanza è forte ma non una condizione necessaria. Sono stati riportati casi in donne non gravide1), donne anziane in post-menopausa3, 5), uomini e bambini6, 7, 8). Una storia familiare o personale di malattie autoimmuni sono fattori di rischio.
I sintomi dell’ipofisite linfocitaria derivano da due meccanismi: la disregolazione della secrezione ormonale e l’effetto massa.
I disturbi visivi si verificano nel 15-52% dei pazienti con ipofisite primaria, con la massima frequenza nella LAH.
Disturbi afferenti
Sindrome chiasmatica : 15%. Emianopsia bitemporale tipica.
Riduzione dell’acuità visiva : 16%. Dovuta alla compressione del nervo ottico.
Difetto del campo visivo : 34%. Presenta pattern vari: tipo ottico, tipo giunzionale, tipo del tratto ottico, ecc.
Disturbo efferente
Paralisi oculomotoria: 7%. Diplopia dovuta a compressione dei nervi cranici III, IV e VI nel seno cavernoso.
Anisocoria: dovuta a sindrome di Horner o paralisi del nervo oculomotore.
Ptosi: segno di paralisi del nervo oculomotore (NC III).
Watanabe et al. (2024) hanno riportato un caso di LH ricorrente con dolore oculare destro e paralisi del nervo oculomotore (ptosi, limitazione dell’adduzione, limitazione dei movimenti verticali, perdita del riflesso pupillare alla luce)3). RMN/ARM ha mostrato un tumore ipofisario che si estendeva nel seno cavernoso, con stenosi grave dell’arteria carotide interna (ACI) destra. Metilprednisolone endovena (IVMP) ha migliorato drammaticamente il dolore oculare e la paralisi oculomotoria, ma la stenosi dell’ACI è persistita a causa di fibrosi irreversibile. La combinazione di paralisi oculomotoria e stenosi dell’ACI è stata la prima segnalazione.
Il 15-52% dei pazienti con ipofisite primaria presenta disturbi visivi. In una meta-analisi di 492 casi, il 58% presentava cefalea e disturbi visivi2). Ciò è più frequente nella LAH (ipofisite adenopituitaria) rispetto alla LINH o alla panipofisite. Una riduzione dell’acuità visiva è riportata nel 16% e un deficit del campo visivo nel 34%.
L’eziologia della LH non è completamente chiarita, ma un meccanismo autoimmune è ampiamente supportato.
L’ipofisite secondaria si sviluppa nel contesto di malattie di base come emocromatosi, tubercolosi, sifilide, sarcoidosi. Anche l’ipofisite farmaco-indotta da inibitori del checkpoint immunitario è in aumento negli ultimi anni.
La diagnosi definitiva di LH si basa sulla biopsia ipofisaria ottenuta tramite approccio transfenoidale. Istologicamente si osserva infiltrazione di linfociti, plasmacellule e macrofagi, talvolta con formazione di centri germinativi 1). Viene confermata la positività per l’antigene leucocitario comune (LCA) 1). In assenza di biopsia, la diagnosi si basa sull’esclusione.
È indispensabile una valutazione completa degli ormoni ipofisari.
La RM è il principale metodo di diagnostica per immagini.
Il sistema di punteggio sviluppato da Gutenberg et al. per differenziare l’adenoma ipofisario dal LH è utile 2). Un punteggio ≤ 0 suggerisce LH.
| Criterio | Suggerisce LH | Suggerisce adenoma |
|---|---|---|
| Età/Sesso | Giovane donna | Anziano |
| Associazione con la gravidanza | Sì | No |
| Morfologia dell’ipofisi | Ingrossamento diffuso | Tumore localizzato |
Negli ultimi anni, ha attirato l’attenzione come biomarcatore sierico per l’ipofisite linfocitaria infundibolo-neuroipofisaria (LINH).
Il sistema di punteggio di Gutenberg2) per la valutazione combinata dei reperti clinici e di imaging, insieme alla misurazione degli anticorpi anti-lafilina 3A (sensibilità 100%, specificità 97,4% per LINH)6), stanno rendendo possibile una diagnosi non invasiva. Tuttavia, la biopsia è indispensabile quando è necessario escludere una malattia neoplastica.
Una meta-analisi di 17 studi ha mostrato che il 36% dei pazienti ha ricevuto terapia steroidea e il 34% è stato sottoposto a intervento chirurgico2). La gestione non chirurgica è il trattamento di prima linea raccomandato.
La chirurgia transfenoidale (TSS) è associata più frequentemente a insufficienza ipofisaria secondaria rispetto alla terapia conservativa e ha un effetto limitato sulla regressione della malattia, pertanto è indicata solo nei seguenti casi.
La TSS è utile sia per la decompressione della sella turcica che per la diagnosi istologica, ma non ci si aspetta un miglioramento significativo dei disturbi endocrini.
Nella fase acuta, l’IVMP può essere efficace per i disturbi visivi. Secondo il rapporto di Watanabe et al., l’IVMP a 1000 mg/die per 3 giorni ha migliorato drasticamente la paralisi del nervo oculomotore e il dolore oculare 3). D’altra parte, il danno al nervo ottico dovuto a compressione prolungata o fibrosi può diventare irreversibile, quindi è importante un intervento terapeutico precoce.
La fisiopatologia dell’ipofisite linfocitaria progredisce come segue.
Sono stati riportati i seguenti anticorpi non specifici contro gli antigeni ipofisari.
La valutazione non invasiva dell’infiammazione ipofisaria mediante FDG-PET ha avuto successo nell’identificazione delle malattie correlate alle IgG4 ed è applicata per chiarire il significato clinico dei marcatori HLA (come DQ8). Nei pazienti con LH primario, il DQ8 è significativamente elevato e si prevede una sua futura applicazione nello screening.
Watanabe et al. (2024) hanno riportato un caso in cui una massa infiammatoria di LH si è estesa nel seno cavernoso, causando una stenosi severa dell’ICA destra 3). Con IVMP la massa si è ridotta, ma la stenosi dell’ICA è persistita a causa di fibrosi irreversibile. Sono stati riportati due casi di stenosi dell’ICA da LH che hanno portato a infarto cerebrale, di cui uno ha richiesto un bypass per occlusione bilaterale dell’ICA. È stato suggerito un meccanismo di fibrosi e stenosi della parete vascolare dovuto a infiammazione cronica.
Gli anticorpi anti-rabfilina-3A (RPH3A) sono considerati un biomarcatore sierico ad alta sensibilità e specificità per la LINH.
| Soggetto | Sensibilità | Specificità |
|---|---|---|
| LINH | 100% | 97,4% |
| LPH | 80% | 97,4% |
Yamamoto et al. (2025) hanno confermato la positività degli anticorpi anti-rabfilina-3A in un bambino di 4 anni e hanno diagnosticato LINH senza biopsia6). Un trattamento conservativo con sola desmopressina ha portato alla regressione dell’ispessimento del peduncolo ipofisario alla RM dopo 5 mesi. È stato il caso più giovane con anticorpi anti-rabfilina-3A positivi.
Shoji et al. (2025) hanno rilevato anticorpi anti-rabfilina-3A positivi in un bambino di 8 anni solo 3 mesi dopo l’insorgenza di diabete insipido centrale7). Hanno mostrato il suo potenziale come marcatore diagnostico precoce. Non sono stati somministrati steroidi e l’ingrossamento del peduncolo ipofisario alla RM è diminuito dopo 9 mesi.
Kume et al. (2021) hanno confermato la positività degli anticorpi anti-rabfilina-3A in un bambino di 10 anni, 9 anni dopo l’insorgenza di diabete insipido centrale, e hanno diagnosticato retrospettivamente LINH8). È stato trattato con un protocollo di prednisolone 1 mg/kg/die, con riduzione di 0,25 mg/kg ogni 2 settimane. In Giappone, il numero cumulativo di casi pediatrici di LH è 35, con un’età media di 7,2 anni, 57,5% maschi e un tasso di deficit di GH del 76%.
Joshi et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna di 18 anni che ha presentato cefalea pulsante frontale acuta 3 settimane dopo un’infezione da COVID-194). La RM ha mostrato un ispessimento diffuso del peduncolo ipofisario (4 mm) con enhancement omogeneo, ma l’asse ormonale era normale. Metilprednisolone 250 mg EV ogni 6 ore per 3 giorni ha migliorato significativamente la cefalea, e la RM al giorno 5 ha mostrato una completa risoluzione della lesione. Come primo report di ipofisite linfocitaria post-COVID-19, si suggerisce il coinvolgimento di un meccanismo immuno-mediato post-infettivo.
Patil AA, Patil P, Walke V. Lymphocytic hypophysitis: an underrated disease. J Midlife Health. 2022;13(4):254-256.
Shen K, Cadang C, Phillips D, Babu V. Unique case of lymphocytic hypophysitis with normal pituitary hormone serology mimicking a non-functioning pituitary adenoma. BMC Endocr Disord. 2024;24(1):20.
Watanabe Y, Maruoka H, Yokote H, Uchihara T, Toru S. Recurrent lymphocytic hypophysitis presenting as internal carotid artery stenosis and oculomotor nerve palsy. Intern Med. 2024;63(11):1623-1625.
Joshi M, Gunawardena S, Goenka A, Ey E, Kumar G. Post COVID-19 lymphocytic hypophysitis: a rare presentation. Child Neurol Open. 2022;9:2329048X221103051.
Thomas J, Jain A, Chong H. Lymphocytic hypophysitis in a patient with suspected syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Cureus. 2022;14(10):e30178.
Yamamoto A, Komatsu N, Iwata N, Fujisawa H, Suzuki A, Sugimura Y. A 4-year-old boy positive for anti-rabphilin-3A antibody and diagnosed with lymphocytic infundibuloneurohypophysitis. JCEM Case Rep. 2025;3(1):luae214.
Shoji Y, Naruse Y, Iwata N, Fujisawa H, Suzuki A, Sugimura Y, Mori M, Hiramoto R. Diagnosis of lymphocytic infundibuloneurohypophysitis after positive anti-rabphilin-3A antibody test in an 8-year-old boy with early-onset central diabetes insipidus. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2025;17(3):332-336.
Kume Y, Sakuma H, Sekine H, Sumikoshi M, Sugimura Y, Hosoya M. Lymphocytic infundibuloneurohypophysitis with positive anti-rabphilin-3A antibodies nine years post-onset of central diabetes insipidus. Clin Pediatr Endocrinol. 2021;30(1):65-69.
