La sindrome della sella vuota (Empty Sella Syndrome: ESS) è una condizione anatomica in cui il tessuto ipofisario nella sella turcica appare chiaramente assente. È causata dall’erniazione del liquido cerebrospinale (CSF) dallo spazio subaracnoideo nella sella turcica, che comprime e appiattisce la ghiandola pituitaria contro il pavimento sellare.
Nel 1951, Busch riportò per la prima volta questa sindrome dopo aver osservato un ipofisi appiattita all’autopsia di un paziente senza precedenti di malattie ipofisarie.
L’ESS è classificata in sindrome della sella vuota primaria (PESS) e sindrome della sella vuota secondaria (SESS). La PESS è idiopatica e spesso scoperta incidentalmente durante esami di imaging. La SESS deriva dal trattamento di tumori ipofisari o da condizioni di base come l’ipertensione endocranica.
Inoltre, è suddivisa in base al grado di riempimento di CSF nella sella turcica come segue:
Sella vuota parziale: il CSF occupa meno del 50% della sella e il tessuto ipofisario è di almeno 3 mm.
Sella vuota completa: il CSF occupa più del 50% della sella e il tessuto ipofisario è < 2 mm.
L’ESS si riscontra nel 5,5–12% delle autopsie e fino al 12% degli esami di neuroimaging1). È più comune nelle donne, con un rapporto femmine-maschi di 4–5:11). La prevalenza dell’ESS primaria è riportata tra il 2 e il 20%1). Il picco di insorgenza è intorno ai 30–40 anni e circa il 70% dei pazienti con ipertensione endocranica idiopatica (IIH) presenta una sella vuota1). Circa il 50% dei casi è asintomatico e viene scoperto incidentalmente all’imaging2).
QLa sindrome della sella vuota è una malattia rara?
A
Poiché si riscontra fino al 12% degli esami di imaging, non è affatto rara. La maggior parte dei casi è asintomatica e viene scoperta incidentalmente. Tuttavia, la frequenza di insorgenza come ‘sindrome’ con disturbi endocrini o difetti del campo visivo è inferiore.
Il sintomo più comune dell’ESS è il mal di testa aspecifico. Tuttavia, non è stata dimostrata una relazione causale diretta tra ESS e mal di testa, e potrebbe trattarsi di un reperto accidentale.
Anomalie visive: riduzione dell’acuità visiva, visione offuscata, diplopia, visione a tunnel. Comuni nella SESS, ma anche nella PESS sono riportati difetti del campo visivo fino al 16%.
Affaticamento generale: dovuto a insufficienza surrenalica o ipotiroidismo secondario a insufficienza ipofisaria. Può essere associato a ricoveri ripetuti1).
Anomalie mestruali: osservate in circa il 40% delle pazienti1).
Iponatriemia: si sviluppa in un quadro simile alla SIADH dovuto a insufficienza surrenalica. Sono stati riportati casi gravi con Na sceso a 102-111 mmol/L4)6).
Rinorrea: può presentarsi come rinorrea di liquido cerebrospinale.
Reperti clinici (segni riscontrati dal medico durante la visita)
La compressione o la trazione del chiasma ottico causa vari difetti del campo visivo.
Emianopsia bitemporale: il difetto del campo visivo più tipico dovuto a ernia del chiasma.
Emianopsia binasale: si verifica quando il chiasma viene tirato verso il basso dalla pressione negativa della sella turcica.
Altri difetti del campo visivo: scotoma arcuato, restringimento del campo visivo, scotoma centrale, difetto del campo visivo giunzionale (scotoma giunzionale di Traquair), allargamento della macchia cieca.
Atrofia ottica : nella fase cronica si presenta come atrofia ottica a banda.
Edema papillare : osservato nella SESS con ipertensione endocranica.
L’insufficienza ipofisaria è associata a circa il 52% dei casi di ESS 1). In ordine decrescente di frequenza:
Deficit di ormone della crescita : il più frequente. Presente sia nei bambini che negli adulti 1).
Ipogonadismo : nelle donne, anomalie mestruali (40%), galattorrea (26%), irsutismo (18%). Negli uomini, ginecomastia (12%), disfunzione sessuale (53%) 1).
Insufficienza surrenalica : causa ipocortisolismo centrale e può portare a grave iponatriemia 3)4).
Ipotiroidismo centrale : FT4 basso, ma TSH può essere basso, normale o lievemente elevato1).
Iperprolattinemia : causata dalla compressione del peduncolo ipofisario.
QQuali disturbi del campo visivo si verificano nella sindrome della sella vuota?
A
L’emianopsia bitemporale per ernia del chiasma è la più tipica. È stata riportata anche un’emianopsia binasale per trazione inferiore del chiasma. Possono presentarsi anche altri pattern come scotoma arcuato, scotoma centrale, scotoma giunzionale, ingrandimento della macchia cieca. Vedere la sezione «Reperti clinici» per i dettagli.
Insufficienza del diaframma sellare : apertura congenita ampia che permette l’erniazione del CSF nella sella turcica. Presente fino al 20% della popolazione normale.
Idiopatica : senza una chiara malattia di base.
Fattori genetici : sono state riportate associazioni con mutazioni del gene CHD7 e delezioni del gene PROP15).
Chirurgia transfenoidale: la più frequente dopo l’asportazione di un adenoma ipofisario.
Ipertensione endocranica idiopatica: un aumento persistente della pressione intracranica ne è la causa.
Apoplessia ipofisaria (sindrome di Sheehan) : ischemia e necrosi ipofisaria conseguenti a emorragia massiva durante il parto.
Radioterapia : dopo irradiazione della regione sellare.
Infezioni ipofisarie e ipofisite linfocitaria : distruzione dell’ipofisi per meccanismo autoimmune.
Inibitori dei checkpoint immunitari : sono stati riportati casi di ESS dopo somministrazione di inibitori di PD-1 come pembrolizumab7).
QQuali persone sono più inclini a sviluppare la sindrome della sella vuota?
A
Nella forma primaria, le donne obese di mezza età (30-40 anni) sono a rischio elevato. L’ipertensione e una storia di parti multipli sono anche fattori di rischio. Nella forma secondaria, è più comune in pazienti con precedenti di chirurgia per tumore ipofisario o ipertensione endocranica.
La diagnosi di ESS si basa principalmente sulla risonanza magnetica. Si raccomanda una RM cerebrale e orbitaria con e senza mezzo di contrasto.
Reperti RM: Si osservano un affossamento della sella turcica e una compressione verso il basso dell’ipofisi. L’ipofisi è appiattita lungo il pavimento sellare, assumendo spesso una forma semilunare. Le sezioni sagittali e coronali sono più utili di quelle assiali.
Peduncolo ipofisario : situato sulla linea mediana, allungato. Il peduncolo ipofisario normale sulla linea mediana consente di differenziarlo da una cisti aracnoidea.
Chiasma ottico : la deformazione del chiasma ottico dovuta all’estensione dell’aracnoide nella sella turcica è rara; nella maggior parte dei casi non si verificano alterazioni morfologiche del chiasma ottico.
TC : utilizzata in modo complementare quando la RM è controindicata.
Considerare i test ormonali anche nei pazienti asintomatici.
Cortisolo : valutato con il livello mattutino. Il test di stimolazione con ACTH è utile per la diagnosi differenziale4).
Tiroxina libera (FT4) : nell’ipotiroidismo centrale, la FT4 può essere bassa nonostante TSH normale, quindi la misurazione della FT4 è essenziale1).
Estradiolo o testosterone : valutazione della funzione gonadica.
Fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) : valutazione dell’asse dell’ormone della crescita.
Prolattina : conferma di iperprolattinemia.
FSH·LH : diagnosi differenziale dell’ipogonadismo. Se il FSH è al di sotto del range normale della menopausa dopo la menopausa, ciò suggerisce un ipogonadismo centrale 1).
Se un PESS viene scoperto incidentalmente e la funzione endocrina è normale, il follow-up regolare è la regola. Tuttavia, è necessario escludere cause secondarie.
Quando viene confermato l’ipopituitarismo, si procede alla sostituzione degli ormoni carenti. L’ordine della sostituzione è importante1).
Idrocortisone: da iniziare con la massima priorità in caso di insufficienza surrenalica. Dose abituale 15–20 mg/die3)4). In condizioni di stress è necessario aumentare la dose.
Levotiroxina: iniziare dopo la stabilizzazione della funzione surrenalica. L’inizio senza sostituzione surrenalica comporta il rischio di crisi surrenalica1).
Ormoni sessuali : dopo la stabilizzazione della condizione, si effettua una sostituzione con testosterone o estrogeno-progesterone1).
La sostituzione ormonale può migliorare drasticamente i sintomi. L’iponatriemia si normalizza rapidamente con la sostituzione dei glucocorticoidi4).
In alcuni casi in cui il deterioramento della funzione visiva progredisce, può essere indicato un intervento chirurgico.
Chiasmopessi: intervento chirurgico per sollevare e fissare il chiasma ottico disceso. Viene eseguito per via trans-sfenoidale o transcranica.
Riempimento intrasellare di grasso: dopo l’asportazione di un adenoma ipofisario, esiste un metodo per riempire la sella turcica con grasso autologo per prevenire l’ESS. Ci si aspetta che prevenga la rapida discesa dell’ipofisi e la rottura del peduncolo ipofisario 8).
QIn quale ordine si inizia la terapia sostitutiva ormonale?
A
Iniziare prima con l’idrocortisone (sostituzione surrenalica), quindi aggiungere la levotiroxina (sostituzione tiroidea) una volta stabilizzata la funzione surrenalica. Successivamente, se necessario, eseguire la sostituzione degli ormoni sessuali. Seguendo questo ordine si evita il rischio di crisi surrenalica. Per i dettagli, vedere la sezione «Terapia sostitutiva ormonale».
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Due fattori determinano la fisiopatologia della SES primaria.
Aumento della pressione intracranica del CSF: una pressione intracranica sostenuta o intermittente spinge il CSF nella sella turcica.
Difetto del diaframma sellare: il diaframma sellare è normalmente un’estensione della dura madre che ricopre la sella turcica, ma se la sua apertura è congenitamente ampia, si verifica un’erniazione del CSF. Questa insufficienza del diaframma sellare si osserva fino al 20% della popolazione normale.
La pressione continua del CSF comprime la ghiandola pituitaria contro il pavimento sellare, causando compressione e atrofia del parenchima ipofisario. Ciò riduce la capacità di secrezione ormonale1).
Sono stati identificati gruppi di geni candidati coinvolti nello sviluppo dell’ESS5).
Gruppo 1 (associato allo sviluppo di ESS): PRL, GH1, POMC, TRH, IGF1
Gruppo 2 (associato alla via dell’ESS): TRH, PRL, POMC, NPY, GNRH1, GH1
Gruppo 3 (associato ai componenti cellulari): PRL, POMC, NPY, IGFBP3, IGF1
I casi familiari di ESS sono rari, ma è stata riportata una sella vuota in un deficit combinato di ormoni ipofisari familiare dovuto a mutazione del gene PROP15).
Nell’ESS dopo chirurgia transfenoidale, dopo la rimozione del tumore, l’ipofisi residua scende rapidamente nella sella turcica, causando una trazione eccessiva del peduncolo ipofisario. Ciò provoca la rottura del peduncolo ipofisario, portando a panipopituitarismo e diabete insipido 8).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Petrov et al. (2023) hanno riportato il caso di un uomo gemello monozigote di 35 anni con sella vuota parziale, ipogonadismo ipogonadotropo e deficit dell’ormone della crescita. Il test genetico ha identificato la mutazione c.2615T>C (p.Ile872Thr) nel gene CHD7. CHD7 è un gene essenziale per lo sviluppo dei neuroni GnRH e dei neuroni olfattivi, ed è anche il gene principale della sindrome CHARGE. Gli autori hanno suggerito che la mutazione del gene CHD7 potrebbe essere una causa genetica non provata di ESS 5).
ESS indotto da inibitori del checkpoint immunitario
Iwamoto et al. (2024) hanno riportato il caso di un uomo di 63 anni trattato con pembrolizumab per carcinoma polmonare non a piccole cellule, in cui l’insufficienza surrenalica come evento avverso immuno-correlato è stata mascherata dalla somministrazione di prednisolone. Dopo la sospensione del prednisolone, è diventato evidente un deficit di secrezione di ACTH, e la RM ipofisaria ha confermato i reperti di ESS. I casi di ESS indotto da ICI sono limitati a segnalazioni con inibitori di PD-1, e la frequenza e il meccanismo sono sconosciuti 7).
Lin e Zeng (2025) hanno riportato il caso di una donna di 29 anni con sindrome di Turner (mosaico 45,X/46,XX) in cui dopo la pubertà si sono manifestati sella vuota parziale e deficit combinato di ormoni ipofisari. Una revisione della letteratura ha identificato 10 casi di ESS associati a sindrome di Turner, e i casi familiari suggeriscono una base genetica 9).
Winograd et al. (2021) hanno riportato 2 casi su 2000 (0,1%) dopo chirurgia transfenoidale con rottura del peduncolo ipofisario e rapido deterioramento endocrino. Dopo l’introduzione del riempimento di grasso autologo intrasellare intraoperatorio nei pazienti ad alto rischio, non si sono verificate più complicanze simili 8).
Ahamed MA, Shetty S, Hegde S, et al. The Emptiness Within: A Case of Empty Sella Syndrome. Cureus. 2022;14(9):e28941.
Khanna K, Khanna R, Kumar S. Retrospection of Seldom-Known Causes and Presentations of Partial Empty Sella Syndrome. Cureus. 2023;15(8):e44494.
Rajesh M, Omer T, Chinniah S. Anterior hypopituitarism due to primary empty sella syndrome in a critically unwell patient. BMJ Case Rep. 2023;16:e255879.
Takkavatakarn K, Wipattanakitcharoen A, Katavetin P, et al. Severe hyponatremia as the presenting manifestation of primary empty sella syndrome. Clin Case Rep. 2022;10:e05369.
Petrov S, Babadzhanova E, Orbetzova M, et al. A clinical case of identical twins with hypogonadotropic hypogonadism, primary empty sella syndrome and identified rare CHD7 gene variant. Clin Case Rep. 2023;11:e7492.
Alkhyeli F, Boharoon H, Almarzouqi A. Severe Hyponatremia in a 46-Year-Old Female With Pituitary Stalk Duplication and Primary Empty Sella Syndrome. Cureus. 2023;15(8):e43851.
Iwamoto Y, Tatsumi F, Ohnishi M, et al. A case of Empty Sella syndrome with adrenal insufficiency masked by prednisolone after administration of immune checkpoint inhibitors. Medicine. 2024;103(10):e37204.
Winograd E, Kortz MW, Lillehei KO. Radiographic pituitary stalk disruption: A rare sequela of secondary empty sella syndrome. Surg Neurol Int. 2021;12:385.
Lin F, Zeng J. Turner syndrome and postpubertal Empty sella syndrome: a case report and literature review. Front Endocrinol. 2025;16:1552724.
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