A conjuntivite lígnica (ligneous conjunctivitis) é uma conjuntivite extremamente rara caracterizada pela formação crônica e recorrente de uma pseudomembrana fibrinosa dura como madeira na conjuntiva palpebral. O nome “ligneous” (lenhoso) deriva da dureza característica dessa pseudomembrana.
Esta doença está fortemente associada à deficiência de plasminogênio tipo I (hipoplasminogenemia). O plasminogênio é o precursor da enzima fibrinolítica plasmina. Sua diminuição quantitativa ou funcional impede a dissolução da fibrina, que se acumula como pseudomembrana. A prevalência estimada é de 1,6 por milhão de pessoas 2)4). Até 2001, menos de 120 casos foram relatados nos últimos 50 anos.
A causa são mutações no gene PLG, com padrão de herança autossômico recessivo. Geralmente se manifesta na primeira infância, mas casos de início na idade adulta também foram relatados 1). Pode ser acompanhada por lesões pseudomembranosas nas mucosas de todo o corpo, como gengiva, orelha, vias aéreas, genitália feminina e rins. Vários casos foram relatados em associação com hidrocefalia congênita 2)4)5).
Jing Li, Rui Liu, Tingting Ren, Hong Zhang, et al. A case of IgG4-positive ligneous conjunctivitis mistaken for a conjunctival mass 2023 Jun 29 Diagn Pathol. 2023 Jun 29; 18:77 Figure 1. PMCID: PMC10308656. License: CC BY.
Em A e C, há uma pseudomembrana espessa amarelo-esbranquiçada aderida à conjuntiva palpebral superior com dilatação dos vasos superficiais. Em B e D, depósitos amarelo-esbranquiçados semelhantes são observados na conjuntiva palpebral inferior, com lesão se espalhando para as conjuntivas palpebrais superior e inferior.
Secreção ocular viscosa, hiperemia e sensação de corpo estranho aparecem como sintomas iniciais. Pode haver lacrimejamento. Pode ocorrer antes ou simultaneamente a infecções sistêmicas (infecção do trato respiratório superior, infecção de ouvido, etc.).
Pseudomembrana na conjuntiva palpebral: Observa-se uma pseudomembrana dura, espessa, amarelo-esbranquiçada, frequentemente na pálpebra superior. Pode recidivar mesmo após remoção.
Frequentemente bilateral: Cerca de 50% dos casos são bilaterais, ocorrendo na pálpebra inferior e conjuntiva bulbar após a pálpebra superior.
Complicações corneanas: A inflamação crônica pode causar opacidade corneana, neovascularização e perfuração da córnea.
Endurecimento palpebral: A pálpebra pode tornar-se endurecida devido à formação de pseudomembrana.
Achados Sistêmicos
Gengivite e lesões gengivais: Segundo local mais comum de lesão após a conjuntiva.
Lesões das vias aéreas: Pseudomembranas podem formar-se na laringe, cordas vocais, traqueia e brônquios. A obstrução das vias aéreas é potencialmente fatal 2).
Hidrocefalia congênita: Causada por obstrução do sistema ventricular devido à deposição de fibrina 2)4)5).
Outros: Pseudomembranas também podem ocorrer nos genitais femininos, rins e ouvido médio.
Histologicamente, observa-se substância amiloide eosinofílica contendo fibrina e imunoglobulinas sob o epitélio conjuntival ulcerado, com infiltração de linfócitos, plasmócitos e neutrófilos 1). Muito raramente, apresenta achados positivos para IgG4, e há relatos de casos diagnosticados erroneamente como tumor conjuntival 1).
Li e colaboradores relataram um caso de conjuntivite lenhosa em uma mulher de 41 anos encaminhada por massa conjuntival bilateral. O exame patológico mostrou achados positivos para IgG4 (células IgG4+ ≈ 100/HPF, razão IgG4/IgG > 40%), sugerindo que a inflamação da LC pode desencadear disfunção imune levando ao aumento de IgG4. Após excisão cirúrgica e corticosteroide tópico, não houve recidiva por 10 meses. 1)
QÉ uma doença apenas de crianças?
A
A conjuntivite lenhosa ocorre frequentemente em lactentes e crianças pequenas, mas também pode ocorrer em adultos e idosos. A literatura relata casos tratados pela primeira vez aos 46 e 70 anos. É uma doença que pode ocorrer em uma ampla faixa etária.
A principal causa da conjuntivite lenhosa é a deficiência de plasminogênio tipo I devido a mutação no gene PLG.
A deficiência de plasminogênio tem dois tipos. No tipo I (hipoplasminogenemia), tanto a quantidade de antígeno quanto a atividade do plasminogênio estão reduzidas. No tipo II (displasminogenemia), a quantidade de antígeno é normal, mas a atividade funcional está reduzida 3). A conjuntivite lenhosa está principalmente associada ao tipo I.
Fatores genéticos: Várias mutações no gene PLG foram relatadas. Como c.2095T>C (p.Cys699Arg) 2), c.2287C>T (p.Pro763Ser) 4), c.1752-1753insG (p.Cys585ValfsX15) 5), etc.
Casamento consanguíneo: Devido à herança autossômica recessiva, o casamento consanguíneo é um fator de risco 1)2)4)5). Diz-se ser mais comum em populações do Oriente Médio e Turquia 4)
Ácido tranexâmico: Pode induzir conjuntivite lenhosa através da inibição da plasmina. Pode melhorar com a descontinuação.
Trauma/infecção: Estímulos externos na conjuntiva desencadeiam a cascata de cicatrização de feridas, levando à formação de pseudomembrana.
Almeida et al. relataram um protocolo de excisão de pseudomembrana + injeção subconjuntival intraoperatória de PFC + colírio de PFC e heparina pós-operatório, com dois casos sem recorrência por 12 meses3).
Caso 1 (homem, 46 anos) tinha nível de plasminogênio de 4,75 mg/dL e recorrência repetida com excisão anterior e soro autólogo, ciclosporina e tacrolimo. Com o protocolo de PFC + heparina, não houve recorrência por 12 meses. Caso 2 (mulher, 70 anos) tinha atividade de plasminogênio de 43% e não recorreu com o mesmo protocolo.3)
Bonde Scheel-Bech et al. relataram uma menina turca de 12 anos (atividade de PLG <10%) que recebeu plasma crioprecipitado removido intravenoso 2-3 vezes por semana + colírio de ciclosporina, a pseudomembrana regrediu em 7 semanas e permaneceu em remissão completa após 1 ano4).
O plasma crioprecipitado removido é um preparado obtido pela remoção do crioprecipitado do PFC, e por carecer de fatores de coagulação, apresenta baixo risco de formação de trombos, enquanto retém quantidade normal de plasminogênio. Comparado ao PFC, pode ser administrado em grandes volumes, com a vantagem de alcançar concentrações sanguíneas mais elevadas de plasminogênio. 4)
QNão é suficiente apenas remover a pseudomembrana?
A
A excisão isolada da pseudomembrana apresenta uma taxa de recorrência muito alta, podendo a pseudomembrana se reformar em até 48 horas. Isso ocorre porque o trauma cirúrgico em si promove a deposição de fibrina. A excisão deve sempre ser combinada com terapia medicamentosa, como colírios de heparina ou plasma fresco congelado.
A fisiopatologia da conjuntivite lenhosa baseia-se na deficiência da via de fibrinólise do sistema plasminogênio-plasmina.
Processo normal de cicatrização de feridas: Lesão tecidual → Deposição de matriz de fibrina → Formação de tecido de granulação → Degradação da fibrina pela plasmina → Remodelação do colágeno → Cicatrização.
Mecanismo da conjuntivite lenhosa:
Mutações no gene PLG reduzem a produção ou função do plasminogênio
A conversão de plasminogênio em plasmina torna-se insuficiente
Incapacidade de degradar adequadamente a fibrina na mucosa lesada
Acúmulo de material serofibrinoso, formando pseudomembrana rica em fibrina
A pseudomembrana endurece, apresentando aparência característica de “madeira”
A conjuntiva é uma área frequentemente exposta a estímulos como poeira, infecções locais e traumas leves, especialmente em lactentes e crianças pequenas. Portanto, a conjuntiva é o órgão mais suscetível.
Acredita-se que a hidrocefalia seja causada pela obstrução da circulação do líquido cefalorraquidiano devido à deposição de fibrina no sistema ventricular 2)4)5). Em uma série de casos, hidrocefalia foi encontrada em 7 de 16 crianças com conjuntivite lenhosa 5).
Alghubaishi e colaboradores relataram o caso de um menino a termo com mutação homozigótica no gene PLG (c.2095T>C, p.Cys699Arg) que apresentava hidrocefalia congênita, conjuntivite lenhosa e meningite recorrente. O nível de plasminogênio estava acentuadamente reduzido (15%, normal 75-150%), e também foi encontrado trombo intra-atrial. Apesar do tratamento intensivo, ele morreu devido a obstrução das vias aéreas superiores antes de 1 ano de idade. 2)
QA deficiência de plasminogênio afeta outros órgãos além dos olhos?
A
Sim. A deficiência de plasminogênio causa comprometimento da fibrinólise sistêmica. Pode afetar múltiplos órgãos, como gengivite, formação de pseudomembrana nas vias aéreas (risco de obstrução), lesões genitais femininas, dano renal e hidrocefalia congênita. As lesões das vias aéreas são particularmente ameaçadoras à vida, tornando o diagnóstico precoce e a colaboração multidisciplinar essenciais.
Ryplazim (preparação de plasminogênio humano): É o primeiro medicamento aprovado pela FDA para deficiência de plasminogênio tipo I. Pode controlar lesões lenhosas sistêmicas por administração intravenosa. A dose recomendada é de 6,6 mg por kg de peso corporal a cada 2-4 dias. No entanto, é de difícil acesso em muitas regiões e caro.
Eficácia do plasma crioprecipitado reduzido: Bonde Scheel-Bech e colaboradores relataram a eficácia da administração de longo prazo de plasma crioprecipitado reduzido como alternativa ao FFP convencional 4). Por remover fatores de coagulação enquanto retém plasminogênio, permite administração em grandes volumes com menor risco de trombose.
Protocolo terapêutico baseado em FFP: Em regiões com recursos limitados, o FFP é considerado uma opção terapêutica prática 5). Almeida e colaboradores relataram bons resultados de longo prazo com um protocolo perioperatório incluindo excisão de pseudomembrana, FFP e heparina 3).
Associação com doença relacionada a IgG4: Apenas dois casos foram relatados até o momento com achados IgG4 positivos na conjuntivite lenhosa, sugerindo que a inflamação crônica na conjuntivite lenhosa pode desencadear anormalidades imunológicas 1). Mais casos são necessários para elucidar a relação entre as duas doenças.
Terapia gênica: A terapia gênica como tratamento definitivo para o gene PLG ainda está em fase de pesquisa, mas é esperada como uma opção terapêutica futura.
Li J, Liu R, Ren T, Zhang H, Ma J. A case of IgG4-positive ligneous conjunctivitis mistaken for a conjunctival mass. Diagnostic pathology. 2023;18(1):77. doi:10.1186/s13000-023-01366-0. PMID:37386507; PMCID:PMC10308656.
Alghubaishi SA, Saeed M, Abujamous F, Osman H, Alasmari BG. Recurrent Meningitis and Its Rare Association With Ligneous Conjunctivitis and Congenital Plasminogen Deficiency. Cureus. 2023;15(9):e44813. doi:10.7759/cureus.44813. PMID:37818495; PMCID:PMC10561533.
Almeida SCGB, Marback PMF. Ligneous conjunctivitis: Fresh-frozen plasma and heparin use intra-and postoperatively, a report of two cases. Arquivos brasileiros de oftalmologia. 2024;87(3):e20220288. doi:10.5935/0004-2749.2022-0288. PMID:38537040; PMCID:PMC11627270.
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