Die lignöse Konjunktivitis (ligneous conjunctivitis) ist eine äußerst seltene Bindehautentzündung, bei der sich chronisch und rezidivierend eine holzartig harte fibrinöse Pseudomembran auf der Lidbindehaut bildet. Der Name „lignös“ (holzartig) bezieht sich auf die charakteristische Härte dieser Pseudomembran.
Diese Erkrankung ist stark mit einem Plasminogenmangel Typ I (Hypoplasminogenämie) assoziiert. Plasminogen ist die Vorstufe des fibrinolytischen Enzyms Plasmin. Dessen quantitative oder funktionelle Verminderung führt zur Unfähigkeit, Fibrin aufzulösen, das sich als Pseudomembran ansammelt. Die geschätzte Prävalenz beträgt 1,6 pro 1 Million Einwohner 2)4). Im Jahr 2001 wurden in den vorangegangenen 50 Jahren weniger als 120 Fälle berichtet.
Die Ursache ist eine Mutation des PLG-Gens mit autosomal-rezessivem Erbgang. Die Erkrankung tritt häufig im Kleinkindalter auf, es wurden aber auch Fälle mit Erwachsenenbeginn berichtet 1). Pseudomembranöse Läsionen können an systemischen Schleimhäuten wie Zahnfleisch, Ohren, Atemwegen, weiblichen Geschlechtsorganen und Nieren auftreten. Mehrere Fälle einer Assoziation mit angeborenem Hydrozephalus wurden berichtet 2)4)5).
Zu den Anfangssymptomen gehören zähes Augensekret, Rötung und Fremdkörpergefühl. Tränenfluss kann ebenfalls auftreten. Die Erkrankung kann vor oder gleichzeitig mit einer systemischen Infektion (Infektion der oberen Atemwege, Ohrinfektion usw.) auftreten.
Augenbefunde
Pseudomembran der Lidbindehaut: Am Oberlid findet sich eine harte, dicke, gelb-weiße Pseudomembran. Sie tritt auch nach Entfernung wieder auf.
Häufig beidseitig: Etwa 50 % der Fälle sind beidseitig, wobei zuerst das Oberlid, dann das Unterlid und die Bulbusbindehaut betroffen sind.
Hornhautkomplikationen: Lang anhaltende Entzündung kann zu Hornhauttrübung, Neovaskularisation und Hornhautperforation führen.
Lidverhärtung: Durch die Pseudomembranbildung kann das Lid verhärten.
Systemische Befunde
Gingivitis und Zahnfleischläsionen: Dies ist die zweithäufigste Läsionsstelle nach der Bindehaut.
Atemwegsbeteiligung: Pseudomembranen können im Kehlkopf, an den Stimmbändern und in der Trachea auftreten. Eine Atemwegsobstruktion ist lebensbedrohlich 2).
Angeborener Hydrozephalus: Ursache ist vermutlich eine Verlegung des Ventrikelsystems durch Fibrinablagerungen 2)4)5).
Sonstiges: Pseudomembranen können auch an den weiblichen Geschlechtsorganen, den Nieren und im Mittelohr auftreten.
Histologisch findet sich unter dem ulzerierten Bindehautepithel eine eosinophile, amyloidartige Substanz, die Fibrin und Immunglobuline enthält, begleitet von einer Infiltration mit Lymphozyten, Plasmazellen und Neutrophilen 1). In sehr seltenen Fällen wurden IgG4-positive Befunde erhoben, die mit einem Bindehauttumor verwechselt wurden 1).
Li et al. berichteten über einen Fall von lignöser Konjunktivitis bei einer 41-jährigen Frau, die als beidseitiger Bindehauttumor vorgestellt wurde. Pathologisch zeigten sich IgG4-positive Befunde (IgG4+ Zellen ≈ 100/HPF, IgG4/IgG-Verhältnis > 40 %), was darauf hindeutet, dass die Entzündung der LC eine Immunanomalie ausgelöst und zu einem IgG4-Anstieg geführt haben könnte. Nach chirurgischer Exzision und lokaler Steroidgabe blieb die Patientin 10 Monate rezidivfrei. 1)
Die lignöse Konjunktivitis tritt häufig bei Säuglingen und Kleinkindern auf, kann aber auch Erwachsene und ältere Menschen betreffen. In der Literatur wurden Fälle von erstmaliger Behandlung im Alter von 46 oder 70 Jahren berichtet. Es handelt sich um eine Erkrankung, die in jedem Alter auftreten kann.
Die Hauptursache der lignösen Konjunktivitis ist ein Plasminogenmangel Typ I aufgrund einer Mutation im PLG-Gen.
Es gibt zwei Arten von Plasminogenmangel. Beim Typ I (Hypoplasminogenämie) sind sowohl die Menge als auch die Aktivität des Plasminogens vermindert. Beim Typ II (Dysplasminogenämie) ist die Menge normal, aber die funktionelle Aktivität ist vermindert 3). Die lignöse Konjunktivitis ist hauptsächlich mit Typ I assoziiert.
Die Diagnose erfolgt durch eine Kombination aus klinischen Befunden, Gewebeuntersuchung, Blutuntersuchung und Gentest.
Diagnosekriterien:
Erforderliche Untersuchungen:
| Erkrankung | Differenzialdiagnostische Punkte |
|---|---|
| Virale Konjunktivitis | Akuter Verlauf, Pseudomembran dünn |
| Chlamydien-Konjunktivitis | Nachweis von Einschlusskörperchen |
| Amyloidose | Kongo-Rot-Färbung positiv |
Darüber hinaus können auch bakterielle Konjunktivitis (Diphtherie etc.), Stevens-Johnson-Syndrom und okuläres Pemphigoid eine pseudomembranöse Konjunktivitis verursachen, aber die lignöse Konjunktivitis ist durch einen chronisch-rezidivierenden Verlauf gekennzeichnet, der sie von anderen pseudomembranösen Konjunktivitiden unterscheidet.
Es besteht kein Konsens über eine kurative Behandlung der lignösen Konjunktivitis. Die Kombination aus chirurgischer Exzision und medikamentöser Therapie ist die Grundlage.
Medikamentöse Therapie
Steroid-Augentropfen: Basistherapie zur Entzündungshemmung. Bei Langzeitanwendung ist auf ein Steroidglaukom zu achten.
Cyclosporin-Augentropfen: Unterdrückt das Wiederauftreten von Pseudomembranen durch Immunsuppression4)
Heparin-Augentropfen: Hemmt direkt die Fibrinproduktion3)
Plasminogen-Augentropfen: Fördert lokal die Fibrinolyse. In vielen Regionen nicht im Handel erhältlich.
Systemische Therapie und Sonstiges
Fresh Frozen Plasma (FFP): Lokale und systemische Gabe von Plasminogen-haltigem Plasma3)5)
Kryo-depletiertes Plasma: Plasma, dem die Gerinnungsfaktoren aus FFP entzogen wurden. Kann Plasminogen ersetzen und gleichzeitig das Thromboserisiko verringern4)
Ryplazim: Humanes Plasminogen-Präparat. Von der FDA zur Behandlung des Typ-I-PLGD zugelassen.
Pseudomembranexzision: Allein kann sie sich innerhalb von 48 Stunden neu bilden, daher immer in Kombination mit einer medikamentösen Therapie.
Almeida et al. berichteten, dass bei 2 Patienten ein Protokoll aus Pseudomembranexzision + intraoperativer subkonjunktivaler FFP-Injektion + postoperativen lokalen FFP- und Heparin-Augentropfen zu einer 12-monatigen Rezidivfreiheit führte3).
Fall 1 (46-jähriger Mann) mit einem Plasminogenspiegel von 4,75 mg/dL hatte nach vorheriger Exzision + autologem Serum, Cyclosporin und Tacrolimus wiederholt Rezidive. Das FFP + Heparin-Protokoll führte zu 12 Monaten Rezidivfreiheit. Fall 2 (70-jährige Frau) mit einer Plasminogenaktivität von 43 % zeigte unter dem gleichen Protokoll ebenfalls kein Rezidiv.3)
Bonde Scheel-Bech et al. berichteten über ein 12-jähriges türkisches Mädchen (PLG-Aktivität <10 %), das mit intravenösem kryo-depletiertem Plasma 2-3 Mal pro Woche plus Cyclosporin-Augentropfen behandelt wurde. Die Pseudomembranen bildeten sich innerhalb von 7 Wochen zurück, und die vollständige Remission blieb nach 1 Jahr erhalten4).
Kryo-entferntes Plasma ist ein aus FFP hergestelltes Produkt, dem Kryopräzipitat entzogen wurde. Es hat ein geringeres Thromboserisiko, da es an Gerinnungsfaktoren mangelt, behält aber eine normale Plasminogenmenge. Im Vergleich zu FFP kann es in größeren Mengen verabreicht werden und ermöglicht höhere Plasminogenspiegel im Blut. 4)
Die alleinige Entfernung der Pseudomembran hat eine sehr hohe Rezidivrate, mit möglicher Neubildung innerhalb von 48 Stunden. Das liegt daran, dass das chirurgische Trauma selbst die Fibrinablagerung fördert. Die Entfernung muss immer mit einer medikamentösen Therapie wie Heparin-Augentropfen oder frisch gefrorenem Plasma kombiniert werden.
Die Pathogenese der lignösen Konjunktivitis beruht auf einer Störung des Fibrinolysewegs des Plasminogen-Plasmin-Systems.
Normaler Wundheilungsprozess: Gewebeschädigung → Ablagerung von Fibrinmatrix → Bildung von Granulationsgewebe → Fibrinabbau durch Plasmin → Kollagen-Remodellierung → Heilung.
Pathogenese der lignösen Konjunktivitis:
Die Bindehaut ist häufig Reizen wie Staub, lokalen Infektionen und leichten Traumata ausgesetzt, insbesondere bei Säuglingen. Dies macht sie zum am häufigsten betroffenen Organ.
Die Komplikation eines Hydrozephalus wird durch eine Verstopfung des Liquorkreislaufs aufgrund von Fibrinablagerungen im Ventrikelsystem verursacht 2)4)5). In einer Fallserie wurde bei 7 von 16 Kindern mit lignöser Konjunktivitis ein Hydrozephalus festgestellt 5).
Alghubaishi et al. berichteten über einen reifgeborenen Jungen mit einer homozygoten Mutation im PLG-Gen (c.2095T>C, p.Cys699Arg), der einen angeborenen Hydrozephalus, eine lignöse Konjunktivitis und eine wiederkehrende Meningitis aufwies. Der Plasminogenspiegel war mit 15 % (normal 75–150 %) deutlich erniedrigt, und es wurde auch ein intraatrialer Thrombus festgestellt. Trotz intensivmedizinischer Behandlung verstarb er vor dem 1. Lebensjahr an einer oberen Atemwegsobstruktion. 2)
Ja. Der Plasminogenmangel führt zu einer systemischen Beeinträchtigung der Fibrinolyse. Es können mehrere Organe betroffen sein: Gingivitis, Bildung von Pseudomembranen in den Atemwegen (Risiko einer Atemwegsobstruktion), Läsionen der weiblichen Geschlechtsorgane, Nierenschädigung, angeborener Hydrozephalus usw. Insbesondere Atemwegsveränderungen können lebensbedrohlich sein, daher sind eine frühzeitige Diagnose und eine multidisziplinäre Zusammenarbeit wichtig.
Ryplazim (humanes Plasminogenpräparat) : Die erste von der FDA zugelassene Behandlung für Typ-I-Plasminogenmangel. Die intravenöse Verabreichung kann systemische lignöse Läsionen kontrollieren. Die empfohlene Dosis beträgt 6,6 mg pro kg Körpergewicht alle 2–4 Tage. Allerdings ist es in vielen Regionen schwer erhältlich und teuer, was eine Herausforderung darstellt.
Wirksamkeit von kryoentferntem Plasma : Bonde Scheel-Bech et al. berichteten über die Wirksamkeit der Langzeitverabreichung von kryoentferntem Plasma als Alternative zu herkömmlichem FFP 4). Durch die Entfernung von Gerinnungsfaktoren unter Beibehaltung von Plasminogen kann es in großen Mengen verabreicht werden, während das Thromboserisiko verringert wird.
FFP-basiertes Behandlungsprotokoll : In ressourcenbeschränkten Regionen wird FFP als praktische Behandlungsoption angesehen 5). Almeida et al. berichteten über gute Langzeitergebnisse mit einem perioperativen Protokoll aus Pseudomembranresektion, FFP und Heparin 3).
Zusammenhang mit IgG4-assoziierten Erkrankungen : Bisher gibt es nur zwei Berichte über IgG4-Positivität bei lignöser Konjunktivitis, was darauf hindeutet, dass die chronische Entzündung der lignösen Konjunktivitis eine Immunanomalie auslösen könnte 1). Zur Aufklärung des Zusammenhangs zwischen beiden Erkrankungen ist die Sammlung weiterer Fälle erforderlich.
Gentherapie : Die Gentherapie als kausale Behandlung des PLG-Gens befindet sich noch in der Forschungsphase, wird aber als zukünftige Behandlungsoption erwartet.
