ورم ملتحمه چوبی (لیگنیوس)

نکات کلیدی در یک نگاه

1. ورم ملتحمه چوبی (لینیگنوس) چیست؟

ورم ملتحمه چوبی (ligneous conjunctivitis) یک ورم ملتحمه بسیار نادر است که با تشکیل مزمن و عودکننده غشای کاذب فیبرینی سفت مانند چوب روی ملتحمه پلک مشخص می‌شود. نام «لینیگنوس» (چوبی) به سفتی مشخصه این غشای کاذب اشاره دارد.

این بیماری به شدت با کمبود پلاسمینوژن نوع I (هیپوپلاسمینوژنمی) مرتبط است. پلاسمینوژن پیش‌ساز آنزیم فیبرینولیتیک پلاسمین است. کاهش کمی یا عملکردی آن منجر به ناتوانی در حل فیبرین و تجمع آن به عنوان غشای کاذب می‌شود. شیوع تخمینی 1.6 در هر میلیون نفر است²⁾⁴⁾. تا سال 2001، کمتر از 120 مورد در 50 سال گذشته گزارش شده بود.

جهش در ژن PLG علت این بیماری است و به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد. اغلب در دوران نوزادی یا کودکی شروع می‌شود، اما موارد شروع در بزرگسالی نیز گزارش شده است¹⁾. ضایعات غشای کاذب ممکن است در مخاط سراسر بدن از جمله لثه، گوش، راه هوایی، دستگاه تناسلی زنان و کلیه ایجاد شوند. همچنین چندین مورد همراهی با هیدروسفالی مادرزادی گزارش شده است²⁾⁴⁾⁵⁾.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Jing Li, Rui Liu, Tingting Ren, Hong Zhang, et al. A case of IgG4-positive ligneous conjunctivitis mistaken for a conjunctival mass 2023 Jun 29 Diagn Pathol. 2023 Jun 29; 18:77 Figure 1. PMCID: PMC10308656. License: CC BY.

در A و C، یک غشای کاذب ضخیم زرد-سفید به ملتحمه پلک فوقانی چسبیده و با گشاد شدن عروق سطحی همراه است. در B و D، رسوبات زرد-سفید مشابهی در ملتحمه پلک تحتانی دیده می‌شود و ضایعات به هر دو پلک فوقانی و تحتانی گسترش یافته است.

علائم ذهنی

ترشحات چسبنده چشم، قرمزی و احساس جسم خارجی به عنوان علائم اولیه ظاهر می‌شوند. ممکن است اشک‌ریزی نیز همراه باشد. این بیماری ممکن است قبل یا همزمان با عفونت‌های سیستمیک (عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت گوش و غیره) شروع شود.

یافته‌های بالینی

یافته‌های چشمی

شبه غشای پلک ملتحمه: یک شبه غشای سفت، ضخیم و زرد-سفید که بیشتر در پلک فوقانی دیده می‌شود. حتی پس از برداشتن، عود می‌کند.

اغلب دوطرفه: حدود 50٪ موارد دوطرفه هستند و پس از پلک فوقانی، در پلک تحتانی و ملتحمه کره چشم رخ می‌دهد.

عوارض قرنیه: التهاب طولانی‌مدت می‌تواند منجر به کدورت قرنیه، رگ‌زایی جدید و سوراخ شدن قرنیه شود.

سفت شدن پلک: به دنبال تشکیل شبه غشا، پلک ممکن است سفت شود.

یافته‌های سیستمیک

ژنژیویت و ضایعات لثه: دومین ناحیه شایع درگیری پس از ملتحمه.

ضایعات راه هوایی: شبه غشا ممکن است در حنجره، تارهای صوتی و نایژه‌ها ایجاد شود. انسداد راه هوایی تهدیدکننده زندگی است²⁾.

هیدروسفالی مادرزادی: ناشی از انسداد سیستم بطنی به دلیل رسوب فیبرین است²⁾⁴⁾⁵⁾.

سایر موارد: تشکیل شبه غشا ممکن است در دستگاه تناسلی زنان، کلیه و گوش میانی نیز دیده شود.

از نظر بافت‌شناسی، ماده آمیلوئید مانند اسیدوفیل حاوی فیبرین و ایمونوگلوبولین در زیر اپیتلیوم زخمی ملتحمه دیده می‌شود. همراه با نفوذ لنفوسیت‌ها، سلول‌های پلاسما و نوتروفیل‌ها¹⁾. به ندرت، یافته‌های IgG4 مثبت گزارش شده که با توده ملتحمه اشتباه شده است¹⁾.

لی و همکاران موردی از ورم ملتحمه چوبی را در زنی 41 ساله گزارش کردند که به عنوان توده ملتحمه دوطرفه ارجاع شده بود. از نظر آسیب‌شناسی، یافته‌های IgG4 مثبت (سلول‌های IgG4+ ≈ 100/HPF، نسبت IgG4/IgG > 40%) مشاهده شد و احتمال داده شد که التهاب LC باعث ناهنجاری ایمنی و افزایش IgG4 شده است. پس از برداشتن جراحی و استروئید موضعی، به مدت 10 ماه بدون عود باقی ماند.¹⁾

Q آیا این بیماری فقط مخصوص کودکان است؟

ورم ملتحمه چوبی بیشتر در نوزادان و کودکان خردسال رخ می‌دهد، اما می‌تواند در بزرگسالان و افراد مسن نیز دیده شود. در متون، مواردی از درمان برای اولین بار در سنین 46 و 70 سال گزارش شده است. این بیماری می‌تواند در طیف وسیعی از سنین رخ دهد.

3. علل و عوامل خطر

علت اصلی ورم ملتحمه چوبی کمبود پلاسمینوژن نوع I ناشی از جهش در ژن PLG است.

کمبود پلاسمینوژن دو نوع دارد. در نوع I (هیپوپلاسمینوژنمی) هم مقدار آنتی‌ژنی و هم فعالیت پلاسمینوژن کاهش می‌یابد. در نوع II (دیسپلاسمینوژنمی) مقدار آنتی‌ژنی طبیعی است اما فعالیت عملکردی کاهش می‌یابد³⁾. ورم ملتحمه چوبی عمدتاً با نوع I مرتبط است.

عوامل ژنتیکی: جهش‌های مختلفی در ژن PLG گزارش شده است. از جمله c.2095T>C (p.Cys699Arg)²⁾، c.2287C>T (p.Pro763Ser)⁴⁾، c.1752-1753insG (p.Cys585ValfsX15)⁵⁾
ازدواج فامیلی: به دلیل وراثت اتوزومال مغلوب، ازدواج فامیلی یک عامل خطر است¹⁾²⁾⁴⁾⁵⁾. گفته می‌شود در جمعیت خاورمیانه و ترکیه شایع‌تر است⁴⁾
ترانکسامیک اسید: می‌تواند از طریق مهار پلاسمین باعث ورم ملتحمه چوبی شود. ممکن است با قطع مصرف بهبود یابد
تروما و عفونت: تحریک خارجی ملتحمه، آبشار ترمیم زخم را القا کرده و زمینه‌ساز تشکیل غشای کاذب می‌شود

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص با ترکیبی از یافته‌های بالینی، بررسی بافتی، آزمایش خون و آزمایش ژنتیک انجام می‌شود.

معیارهای تشخیصی:

وجود ورم ملتحمه با غشای کاذب
تأیید تجمع فیبرین در یافته‌های بافتی غشای کاذب
کاهش مقدار و فعالیت پلاسمینوژن خون
وجود یا عدم وجود سایر بیماری‌های مخاطی

آزمایش‌های لازم:

بررسی بافت‌شناسی غشای کاذب (تجمع فیبرین و مواد اسیدوفیل)
اندازه‌گیری سطح و فعالیت پلاسمینوژن خون
آزمایش ژنتیکی: تجزیه و تحلیل ژن PLG (توالی‌یابی کامل اگزوم مفید است) ²⁾⁴⁾⁵⁾
رنگ‌آمیزی کنگو رد برای رد آمیلوئیدوز ¹⁾

تشخیص افتراقی

بیماری	نکات افتراقی
ملتحمه ویروسی	سیر حاد، غشای کاذب نازک
ملتحمه کلامیدیایی	تشخیص اجسام انکلوزیونی
آمیلوئیدوز	رنگ‌آمیزی کنگو رد مثبت

علاوه بر این، ملتحمه باکتریایی (مانند دیفتری)، سندرم استیونز-جانسون و پمفیگوئید چشمی نیز می‌توانند باعث ملتحمه غشای کاذب شوند، اما ملتحمه چوبی با سیر مزمن عودکننده مشخص می‌شود و سیر بالینی آن با سایر ملتحمه‌های غشای کاذب متفاوت است.

5. روش‌های درمان استاندارد

برای ورم ملتحمه چوبی، اجماعی در مورد درمان قطعی وجود ندارد. ترکیب برداشتن جراحی و درمان دارویی اساس درمان است.

درمان دارویی

قطره استروئیدی: درمان پایه برای کاهش التهاب. استفاده طولانی‌مدت نیاز به توجه به گلوکوم استروئیدی دارد.

قطره سیکلوسپورین: با سرکوب ایمنی از عود غشای کاذب جلوگیری می‌کند⁴⁾.

قطره هپارین: مستقیماً تولید فیبرین را مهار می‌کند³⁾.

قطره پلاسمینوژن: به صورت موضعی تجزیه فیبرین را تسریع می‌کند. در بسیاری از مناطق به صورت تجاری در دسترس نیست.

درمان سیستمیک و سایر موارد

پلاسمای تازه منجمد (FFP): تجویز موضعی یا سیستمیک پلاسمای حاوی پلاسمینوژن³⁾⁵⁾.

پلاسمای کرایو حذف شده: پلاسمایی که فاکتورهای انعقادی از FFP حذف شده‌اند. می‌تواند پلاسمینوژن را بدون افزایش خطر لخته شدن خون تأمین کند⁴⁾.

Ryplazim: فرآورده پلاسمینوژن مشتق از انسان. توسط FDA برای درمان کمبود پلاسمینوژن نوع I تأیید شده است.

برداشتن غشای کاذب: به تنهایی ممکن است ظرف 48 ساعت دوباره تشکیل شود، بنابراین باید همیشه با درمان دارویی ترکیب شود.

پروتکل درمانی عملی

Almeida و همکاران پروتکل برداشتن غشای کاذب + تزریق زیر ملتحمه‌ای FFP حین عمل + قطره موضعی FFP و هپارین پس از عمل را گزارش کردند که در هر دو بیمار به مدت 12 ماه بدون عود بود³⁾.

مورد 1 (مرد 46 ساله) با سطح پلاسمینوژن 4.75 میلی‌گرم/دسی‌لیتر، با برداشتن قبلی + سرم خودی، سیکلوسپورین و تاکرولیموس عود مکرر داشت. با پروتکل FFP + هپارین به مدت 12 ماه عود نداشت. مورد 2 (زن 70 ساله) با فعالیت پلاسمینوژن 43%، با همان پروتکل بدون عود بود.³⁾

Bonde Scheel-Bech و همکاران یک دختر 12 ساله ترک (فعالیت PLG <10%) را با تزریق وریدی پلاسمای کرایو حذف شده 2-3 بار در هفته + قطره سیکلوسپورین درمان کردند که پس از 7 هفته غشای کاذب ناپدید شد و پس از یک سال نیز در بهبودی کامل باقی ماند⁴⁾.

پلاسمای فاقد کرایوپرسیپیتات (Cryo-depleted plasma) فرآورده‌ای است که از FFP با حذف کرایوپرسیپیتات تهیه می‌شود و به دلیل نداشتن فاکتورهای انعقادی، خطر تشکیل لخته در آن کمتر است، در حالی که مقدار طبیعی پلاسمینوژن را حفظ می‌کند. در مقایسه با FFP، می‌توان آن را در حجم بالاتری تجویز کرد و مزیت دستیابی به غلظت بالاتر پلاسمینوژن در خون را دارد. ⁴⁾

Q آیا فقط با برداشتن غشای کاذب درمان نمی‌شود؟

برداشتن غشای کاذب به تنهایی میزان عود بسیار بالایی دارد و غشای کاذب در عرض ۴۸ ساعت دوباره تشکیل می‌شود. زیرا خود آسیب جراحی رسوب فیبرین را تسریع می‌کند. برداشتن حتماً باید همراه با درمان دارویی مانند قطره هپارین یا پلاسمای تازه منجمد انجام شود.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

پاتوفیزیولوژی ورم ملتحمه چوبی بر اساس اختلال در مسیر فیبرینولیز سیستم پلاسمینوژن-پلاسمین است.

فرآیند طبیعی ترمیم زخم: آسیب بافتی → رسوب ماتریکس فیبرینی → تشکیل بافت دانه‌ای → تجزیه فیبرین توسط پلاسمین → بازسازی کلاژن → بهبودی.

مکانیسم بروز ورم ملتحمه چوبی:

جهش در ژن PLG باعث کاهش تولید یا عملکرد پلاسمینوژن می‌شود
تبدیل پلاسمینوژن به پلاسمین به اندازه کافی انجام نمی‌شود
فیبرین موجود در مخاط آسیب دیده به اندازه کافی تجزیه نمی‌شود
مواد سروز-فیبرینی تجمع یافته و غشای کاذب غنی از فیبرین تشکیل می‌دهند
غشای کاذب سفت شده و ظاهر مشخصه «چوبی» را نشان می‌دهد

ملتحمه به دلیل قرار گرفتن مکرر در معرض محرک‌هایی مانند گرد و غبار، عفونت موضعی و ضربه خفیف، به ویژه در نوزادان و کودکان خردسال، مستعدترین اندام برای ابتلا است.

تصور می‌شود که هیدروسفالی ناشی از انسداد گردش مایع مغزی-نخاعی به دلیل رسوب فیبرین در سیستم بطنی باشد²⁾⁴⁾⁵⁾. در یک مجموعه موردی، از 16 کودک مبتلا به ورم ملتحمه چوبی، 7 نفر دچار هیدروسفالی شدند⁵⁾.

Alghubaishi و همکاران موردی از یک نوزاد پسر ترم با جهش هموزیگوت در ژن PLG (c.2095T>C، p.Cys699Arg) گزارش کردند که با هیدروسفالی مادرزادی، ورم ملتحمه چوبی و مننژیت عودکننده همراه بود. سطح پلاسمینوژن به طور قابل توجهی کاهش یافته بود (15%، نرمال 75-150%) و ترومبوز داخل دهلیزی نیز مشاهده شد. با وجود مراقبت‌های ویژه، نوزاد قبل از یک سالگی به دلیل انسداد راه هوایی فوقانی فوت کرد.²⁾

Q آیا کمبود پلاسمینوژن علاوه بر چشم، سایر اندام‌ها را نیز تحت تأثیر قرار می‌دهد؟

بله. کمبود پلاسمینوژن باعث اختلال در تجزیه فیبرین در سراسر بدن می‌شود. می‌تواند بر اندام‌های متعددی تأثیر بگذارد، از جمله ژنژیویت، تشکیل غشای کاذب در راه هوایی (خطر انسداد راه هوایی)، ضایعات دستگاه تناسلی زنان، آسیب کلیوی و هیدروسفالی مادرزادی. به ویژه ضایعات راه هوایی می‌توانند تهدیدکننده زندگی باشند و تشخیص زودهنگام و همکاری چندتخصصی ضروری است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

Ryplazim (فرآورده پلاسمینوژن مشتق از انسان): اولین داروی تأیید شده توسط FDA برای کمبود پلاسمینوژن نوع I است. تجویز داخل وریدی می‌تواند ضایعات چوبی سیستمیک را کنترل کند. دوز توصیه شده 6.6 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، هر 2 تا 4 روز یکبار است. با این حال، در بسیاری از مناطق به راحتی در دسترس نیست و گران است.

اثربخشی پلاسمای عاری از کرایو: Bonde Scheel-Bech و همکاران اثربخشی تجویز طولانی‌مدت پلاسمای عاری از کرایو را به جای FFP معمولی گزارش کردند⁴⁾. این فرآورده ضمن حفظ پلاسمینوژن، فاکتورهای انعقادی را حذف می‌کند و بنابراین امکان تجویز مقادیر زیاد را با کاهش خطر ترومبوز فراهم می‌کند.

پروتکل درمانی مبتنی بر FFP: در مناطق با منابع محدود، FFP به عنوان یک گزینه درمانی عملی مورد توجه قرار گرفته است⁵⁾. Almeida و همکاران نتایج طولانی‌مدت خوبی را با پروتکل پری‌اپراتیو شامل برداشتن غشای کاذب، FFP و هپارین گزارش کردند³⁾.

ارتباط با بیماری مرتبط با IgG4: تاکنون تنها دو مورد از یافته‌های IgG4 مثبت در ورم ملتحمه چوبی گزارش شده است و احتمال می‌رود که التهاب مزمن در ورم ملتحمه چوبی باعث ایجاد ناهنجاری ایمنی شود¹⁾. برای روشن شدن ارتباط بین این دو بیماری، جمع‌آوری موارد بیشتر ضروری است.

ژن درمانی: ژن درمانی به عنوان درمان ریشه‌ای برای ژن PLG هنوز در مرحله تحقیقاتی است، اما به عنوان یک گزینه درمانی آینده مورد انتظار است.

8. منابع

Li J, Liu R, Ren T, Zhang H, Ma J. A case of IgG4-positive ligneous conjunctivitis mistaken for a conjunctival mass. Diagnostic pathology. 2023;18(1):77. doi:10.1186/s13000-023-01366-0. PMID:37386507; PMCID:PMC10308656.
Alghubaishi SA, Saeed M, Abujamous F, Osman H, Alasmari BG. Recurrent Meningitis and Its Rare Association With Ligneous Conjunctivitis and Congenital Plasminogen Deficiency. Cureus. 2023;15(9):e44813. doi:10.7759/cureus.44813. PMID:37818495; PMCID:PMC10561533.
Almeida SCGB, Marback PMF. Ligneous conjunctivitis: Fresh-frozen plasma and heparin use intra-and postoperatively, a report of two cases. Arquivos brasileiros de oftalmologia. 2024;87(3):e20220288. doi:10.5935/0004-2749.2022-0288. PMID:38537040; PMCID:PMC11627270.
Bonde Scheel-Bech A, Roed Rasmussen ML, Heegaard S, Schmidt IM, Stensballe J. Cryo-Depleted Plasma Infusions for Ligneous Conjunctivitis. Case reports in ophthalmology. 2025;16(1):542-550. doi:10.1159/000546953. PMID:40777150; PMCID:PMC12331225.
AboGhayyada I, Zeidan M, Makhlouf TZ, AbuGhiyatha A, Ghnimat M, Najajreh M. Fresh frozen plasma therapy in type I plasminogen deficiency: a case of ligneous conjunctivitis with hydrocephalus. Oxford medical case reports. 2025;2025(12):omaf260. doi:10.1093/omcr/omaf260. PMID:41458265; PMCID:PMC12741436.