La congiuntivite lignea (ligneous conjunctivitis) è una congiuntivite estremamente rara caratterizzata dalla formazione cronica e ricorrente di una pseudomembrana fibrinosa dura come il legno sulla congiuntiva palpebrale. Il termine «ligneo» si riferisce alla caratteristica durezza di questa pseudomembrana.
Questa malattia è fortemente associata al deficit di plasminogeno di tipo I (ipoplasminogenemia). Il plasminogeno è il precursore dell’enzima fibrinolitico plasmina. La sua riduzione quantitativa o funzionale impedisce la dissoluzione della fibrina, che si accumula come pseudomembrana. La prevalenza stimata è di 1,6 per milione di abitanti 2)4). Nel 2001, erano stati riportati meno di 120 casi nei 50 anni precedenti.
La causa è una mutazione del gene PLG, con modalità di trasmissione autosomica recessiva. La malattia insorge spesso nell’infanzia, ma sono stati riportati anche casi ad esordio in età adulta 1). Lesioni pseudomembranose possono accompagnare le mucose sistemiche come gengive, orecchie, vie aeree, genitali femminili e reni. Sono stati riportati diversi casi di associazione con idrocefalo congenito 2)4)5).
Jing Li, Rui Liu, Tingting Ren, Hong Zhang, et al. A case of IgG4-positive ligneous conjunctivitis mistaken for a conjunctival mass 2023 Jun 29 Diagn Pathol. 2023 Jun 29; 18:77 Figure 1. PMCID: PMC10308656. License: CC BY.
In A e C, una spessa pseudomembrana giallo-biancastra aderisce alla congiuntiva palpebrale superiore, con dilatazione dei vasi superficiali. In B e D, depositi giallo-biancastri simili sono visibili sulla congiuntiva palpebrale inferiore e le lesioni si estendono alla congiuntiva palpebrale superiore e inferiore.
I sintomi iniziali includono secrezione oculare viscosa, arrossamento e sensazione di corpo estraneo. Può essere presente anche lacrimazione. La malattia può insorgere prima o contemporaneamente a un’infezione sistemica (infezione delle vie respiratorie superiori, infezione dell’orecchio, ecc.).
Pseudomembrana congiuntivale palpebrale: si osserva una pseudomembrana dura, spessa, di colore giallo-biancastro, prevalentemente sulla palpebra superiore. Recidiva anche dopo la rimozione.
Spesso bilaterale: circa il 50% dei casi è bilaterale, interessando prima la palpebra superiore, poi la palpebra inferiore e la congiuntiva bulbare.
Complicanze corneali: l’infiammazione prolungata può portare a opacità corneale, neovascolarizzazione e perforazione corneale.
Indurimento palpebrale: la palpebra può diventare dura a causa della formazione di pseudomembrane.
Manifestazioni sistemiche
Gengivite e lesioni gengivali: è la seconda sede di lesione più frequente dopo la congiuntiva.
Lesioni delle vie aeree: possono formarsi pseudomembrane a livello di laringe, corde vocali e trachea. L’ostruzione delle vie aeree è pericolosa per la vita 2).
Idrocefalo congenito: si ritiene causato dall’ostruzione del sistema ventricolare da depositi di fibrina 2)4)5).
Altro: pseudomembrane possono comparire anche a livello di genitali femminili, reni e orecchio medio.
Istologicamente, al di sotto dell’epitelio congiuntivale ulcerato si osserva una sostanza eosinofila simile all’amiloide contenente fibrina e immunoglobuline, con infiltrazione di linfociti, plasmacellule e neutrofili 1). In casi estremamente rari, sono stati riscontrati reperti IgG4-positivi, scambiati per un tumore congiuntivale 1).
Li et al. hanno riportato un caso di congiuntivite lignea in una donna di 41 anni, presentatasi come tumore congiuntivale bilaterale. L’esame patologico ha mostrato reperti IgG4-positivi (cellule IgG4+ ≈ 100/HPF, rapporto IgG4/IgG > 40%), suggerendo che l’infiammazione della LC potrebbe aver scatenato un’anomalia immunitaria portando a un aumento delle IgG4. Dopo escissione chirurgica e somministrazione locale di steroidi, la paziente è rimasta senza recidive per 10 mesi. 1)
QÈ una malattia che colpisce solo i bambini?
A
La congiuntivite lignea si manifesta spesso nei neonati e nei bambini piccoli, ma può verificarsi anche in adulti e anziani. In letteratura sono riportati casi di primo trattamento a 46 o 70 anni. È una malattia che può presentarsi a qualsiasi età.
La causa principale della congiuntivite lignea è il deficit di plasminogeno di tipo I dovuto a una mutazione del gene PLG.
Esistono due tipi di deficit di plasminogeno. Nel tipo I (ipoplasminogenemia) sono ridotti sia la quantità che l’attività del plasminogeno. Nel tipo II (displasminogenemia) la quantità è normale ma l’attività funzionale è ridotta 3). La congiuntivite lignea è principalmente associata al tipo I.
Fattori genetici: Sono state riportate varie mutazioni del gene PLG, come c.2095T>C (p.Cys699Arg) 2), c.2287C>T (p.Pro763Ser) 4), c.1752-1753insG (p.Cys585ValfsX15) 5).
Consanguineità: A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, i matrimoni tra consanguinei sono un fattore di rischio 1)2)4)5). Si dice che sia più comune nelle popolazioni del Medio Oriente e della Turchia 4).
Acido tranexamico: Può indurre congiuntivite lignea attraverso l’inibizione della plasmina. La sospensione può portare a miglioramento.
Trauma/Infezione: Stimoli esterni sulla congiuntiva innescano la cascata di guarigione delle ferite, portando alla formazione di pseudomembrane.
Non esiste un consenso sul trattamento curativo della congiuntivite lignea. La combinazione di escissione chirurgica e terapia farmacologica è la base.
Terapia farmacologica
Collirio steroideo: trattamento di base per sopprimere l’infiammazione. L’uso a lungo termine richiede attenzione al glaucoma steroideo.
Collirio alla ciclosporina: sopprime la recidiva delle pseudomembrane tramite immunosoppressione4)
Collirio all’eparina: sopprime direttamente la produzione di fibrina3)
Collirio al plasminogeno: promuove localmente la fibrinolisi. Non disponibile in commercio in molte regioni.
Terapia sistemica e altro
Plasma fresco congelato (FFP): somministrazione locale e sistemica di plasma contenente plasminogeno3)5)
Plasma criodepleto: plasma da cui sono stati rimossi i fattori della coagulazione dal FFP. Può integrare il plasminogeno riducendo il rischio trombotico4)
Ryplazim: preparato di plasminogeno di derivazione umana. Approvato dalla FDA per il trattamento del deficit di plasminogeno di tipo I.
Escissione della pseudomembrana: da sola può riformarsi entro 48 ore, quindi va sempre associata a terapia farmacologica.
Almeida et al. hanno riportato che in 2 pazienti un protocollo di escissione della pseudomembrana + iniezione sottocongiuntivale intraoperatoria di FFP + collirio locale di FFP ed eparina postoperatorio ha portato a 12 mesi senza recidive3).
Caso 1 (uomo di 46 anni) con livello di plasminogeno di 4,75 mg/dL, che aveva avuto recidive ripetute dopo precedente escissione + siero autologo, ciclosporina e tacrolimus. Il protocollo FFP + eparina ha portato a 12 mesi senza recidive. Caso 2 (donna di 70 anni) con attività del plasminogeno al 43% ha avuto ugualmente nessuna recidiva con lo stesso protocollo.3)
Bonde Scheel-Bech et al. hanno riportato il caso di una ragazza turca di 12 anni (attività PLG <10%) trattata con plasma criodepleto per via endovenosa 2-3 volte a settimana + collirio alla ciclosporina. Le pseudomembrane sono scomparse in 7 settimane e la remissione completa si è mantenuta dopo 1 anno4).
Il plasma criodepletato è un prodotto derivato dal PFC da cui è stato rimosso il crioprecipitato. Ha un rischio minore di formazione di trombi poiché manca di fattori procoagulanti, ma conserva una quantità normale di plasminogeno. Rispetto al PFC, può essere somministrato in quantità maggiori e consente di raggiungere concentrazioni plasmatiche di plasminogeno più elevate. 4)
QNon si può guarire semplicemente asportando la pseudomembrana?
A
L’escissione isolata della pseudomembrana ha un tasso di recidiva molto elevato, con possibile riformazione entro 48 ore. Ciò è dovuto al fatto che il trauma chirurgico stesso favorisce il deposito di fibrina. L’escissione deve sempre essere combinata con una terapia farmacologica come colliri di eparina o plasma fresco congelato.
La patogenesi della congiuntivite lignea si basa su un disturbo della via fibrinolitica del sistema plasminogeno-plasmina.
Processo normale di guarigione delle ferite: danno tissutale → deposizione di matrice di fibrina → formazione di tessuto di granulazione → degradazione della fibrina da parte della plasmina → rimodellamento del collagene → guarigione.
Meccanismo della congiuntivite lignea:
Le mutazioni del gene PLG riducono la produzione o la funzione del plasminogeno
La conversione del plasminogeno in plasmina è insufficiente
La fibrina sulla mucosa danneggiata non può essere sufficientemente degradata
Il materiale siero-fibrinoso si accumula e forma una pseudomembrana ricca di fibrina
La pseudomembrana si indurisce e assume un aspetto caratteristico ‘legnoso’
La congiuntiva è frequentemente esposta a irritazioni come polvere, infezioni locali e microtraumi, specialmente nei neonati. Ciò la rende l’organo più comunemente colpito.
Si ritiene che la complicanza dell’idrocefalo sia causata dall’ostruzione della circolazione del liquido cerebrospinale dovuta a depositi di fibrina nel sistema ventricolare 2)4)5). In una serie di casi, è stato riscontrato idrocefalo in 7 dei 16 bambini con congiuntivite lignea 5).
Alghubaishi et al. hanno riportato il caso di un neonato maschio a termine con una mutazione omozigote del gene PLG (c.2095T>C, p.Cys699Arg), che presentava idrocefalo congenito, congiuntivite lignea e meningite ricorrente. Il livello di plasminogeno era marcatamente ridotto al 15% (normale 75-150%) ed è stato osservato anche un trombo intra-atriale. Nonostante le cure intensive, è deceduto prima di 1 anno di vita per ostruzione delle vie aeree superiori. 2)
QIl deficit di plasminogeno colpisce anche altri organi oltre agli occhi?
A
Sì. Il deficit di plasminogeno causa un’alterazione sistemica della fibrinolisi. Può coinvolgere più organi: gengivite, formazione di pseudomembrane nelle vie aeree (rischio di ostruzione), lesioni genitali femminili, danno renale, idrocefalo congenito, ecc. In particolare, le lesioni delle vie aeree possono essere pericolose per la vita, quindi sono importanti una diagnosi precoce e una collaborazione multidisciplinare.
Ryplazim (preparato di plasminogeno umano) : Primo trattamento approvato dalla FDA per il deficit di plasminogeno di tipo I. La somministrazione endovenosa può controllare le lesioni lignee sistemiche. La dose raccomandata è di 6,6 mg per kg di peso corporeo ogni 2-4 giorni. Tuttavia, è difficile da ottenere in molte regioni ed è costoso, il che rappresenta una sfida.
Efficacia del plasma crioprivo : Bonde Scheel-Bech et al. hanno riportato l’efficacia della somministrazione a lungo termine di plasma crioprivo in alternativa al PFC tradizionale 4). Rimuovendo i fattori della coagulazione ma mantenendo il plasminogeno, consente una somministrazione massiva riducendo il rischio trombotico.
Protocollo terapeutico basato su PFC : Nelle regioni con risorse limitate, il PFC è considerato un’opzione terapeutica pratica 5). Almeida et al. hanno riportato buoni risultati a lungo termine con un protocollo perioperatorio che prevede resezione della pseudomembrana, PFC ed eparina 3).
Relazione con le malattie associate a IgG4 : Finora sono stati riportati solo due casi di positività per IgG4 nella congiuntivite lignea, suggerendo che l’infiammazione cronica della congiuntivite lignea potrebbe scatenare un’anomalia immunitaria 1). Per chiarire la relazione tra le due malattie è necessario accumulare ulteriori casi.
Terapia genica : La terapia genica come trattamento curativo del gene PLG è ancora in fase di ricerca, ma è promettente come opzione terapeutica futura.
Li J, Liu R, Ren T, Zhang H, Ma J. A case of IgG4-positive ligneous conjunctivitis mistaken for a conjunctival mass. Diagnostic pathology. 2023;18(1):77. doi:10.1186/s13000-023-01366-0. PMID:37386507; PMCID:PMC10308656.
Alghubaishi SA, Saeed M, Abujamous F, Osman H, Alasmari BG. Recurrent Meningitis and Its Rare Association With Ligneous Conjunctivitis and Congenital Plasminogen Deficiency. Cureus. 2023;15(9):e44813. doi:10.7759/cureus.44813. PMID:37818495; PMCID:PMC10561533.
Almeida SCGB, Marback PMF. Ligneous conjunctivitis: Fresh-frozen plasma and heparin use intra-and postoperatively, a report of two cases. Arquivos brasileiros de oftalmologia. 2024;87(3):e20220288. doi:10.5935/0004-2749.2022-0288. PMID:38537040; PMCID:PMC11627270.
Bonde Scheel-Bech A, Roed Rasmussen ML, Heegaard S, Schmidt IM, Stensballe J. Cryo-Depleted Plasma Infusions for Ligneous Conjunctivitis. Case reports in ophthalmology. 2025;16(1):542-550. doi:10.1159/000546953. PMID:40777150; PMCID:PMC12331225.
AboGhayyada I, Zeidan M, Makhlouf TZ, AbuGhiyatha A, Ghnimat M, Najajreh M. Fresh frozen plasma therapy in type I plasminogen deficiency: a case of ligneous conjunctivitis with hydrocephalus. Oxford medical case reports. 2025;2025(12):omaf260. doi:10.1093/omcr/omaf260. PMID:41458265; PMCID:PMC12741436.
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