Drusen reticolari

Punti chiave in sintesi

Le drusen reticolari (SDD/RPD) sono strutture reticolari giallo-biancastre che si depositano sulla superficie dell’EPR (spazio sottoretinico), con posizione e composizione diverse dalle drusen ordinarie.
Lesione precursore riscontrata nel 29% dei casi di degenerazione maculare legata all’età (AMD), che si presenta bilateralmente e simmetricamente.
Nei pazienti con RPD che presentano 4 fattori di rischio, il tasso di progressione dell’AMD in 5 anni raggiunge il 72%, superando di gran lunga quello dei pazienti senza RPD (50%) ⁴⁾.
La predilezione per la macula superiore coincide con l’area di maggiore densità di bastoncelli, causando facilmente disturbi dell’adattamento al buio ³⁾.
Spesso sottostimata all’esame del fondo oculare standard, l’imaging multimodale con FAF, NIR e SD-OCT è indispensabile per la diagnosi ⁴⁾.
Non esiste una terapia consolidata, ma gli integratori AREDS per rallentare la progressione dell’AMD e la terapia anti-VEGF in caso di complicanza da CNV sono i trattamenti principali.
Struttura dinamica che può regredire o ridursi spontaneamente in determinate condizioni, come l’intervento di SRF o l’integrazione di vitamina A ^{1, 3)}.

1. Cosa sono i drusen reticolari?

I drusen reticolari (reticular pseudodrusen; RPD, o subretinal drusenoid deposits; SDD) sono piccoli corpi giallo-biancastri che si depositano sulla superficie interna dell’RPE (epitelio pigmentato retinico), cioè nello spazio sottoretinico. Nelle fotografie del fondo oculare si osservano come un pattern reticolare e puntiforme giallo-biancastro.

Descritti per la prima volta nel 1990. A differenza dei drusen comuni, che si trovano tra la membrana di Bruch e l’RPE (spazio sub-RPE), gli SDD si trovano nello spazio sottoretinico sulla superficie dell’RPE. Anche nella composizione, mancano di colesterolo esterificato e componenti calcificati presenti nei drusen molli comuni, e sono depositi idrofobici ricchi di lipidi neutri.

Circa il 29% dei pazienti con degenerazione maculare legata all’età presenta RPD, con distribuzione bilaterale e simmetrica. L’associazione è particolarmente forte con la degenerazione maculare legata all’età atrofica (atrofia geografica; GA) e il distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RAP; retinal angiomatous proliferation), e il rischio di progressione verso GA e CNV (neovascolarizzazione coroidale) è circa il doppio rispetto ai drusen molli ²⁾.

Non limitato alla degenerazione maculare legata all’età, sono state riportate anche associazioni con malattie sistemiche che causano ischemia coroidale. È stato dimostrato che gli SDD possono comparire nella preeclampsia (prevalenza di SDD 32,7%) e nell’ipertensione maligna (23,4%) ²⁾.

Gli SDD sono strutture dinamiche che possono regredire e scomparire con i cambiamenti dello stato patologico. Sono stati riportati casi di scomparsa per dissoluzione e fagocitosi da parte dei macrofagi tramite intervento di liquido sottoretinico (SRF) ¹⁾, nonché casi di marcata riduzione con supplementazione di vitamina A ³⁾.

Q Qual è la differenza tra i drusen normali e i drusen reticolari?

Mentre i drusen molli normali si trovano tra la membrana di Bruch e l’EPR (spazio sotto l’EPR), gli SDD si trovano nello spazio sottoretinico sulla superficie dell’EPR. Anche la composizione è diversa: gli SDD sono depositi idrofobici ricchi di lipidi neutri, privi di colesterolo esterificato e calcificazione. Il rischio di progressione verso la degenerazione maculare legata all’età è circa il doppio rispetto ai drusen molli ²⁾.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi soggettivi degli SDD variano a seconda dell’estensione e del grado di progressione delle lesioni.

Disturbo dell’adattamento al buio: a causa della predilezione per la macula superiore (area con la più alta densità di bastoncelli), una riduzione dell’acuità visiva al buio e un ritardo nell’adattamento si manifestano spesso come sintomi precoci ³⁾.
Riduzione dell’acuità visiva: si verifica con la progressione verso GA o CNV. Spesso lieve finché la fovea non è coinvolta.
Difetto del campo visivo: con l’espansione della GA compare uno scotoma assoluto.
Metamorfopsia: si verifica in caso di complicanza da CNV.

Reperti clinici

L’esame del fondo oculare mostra depositi giallo-biancastri distribuiti a rete, a punti o a nastro. Spesso si estendono dalla regione maculare superiore e supero-temporale verso la periferia media.

La morfologia delle SDD è classificata nei seguenti tre tipi.

Tipo puntiforme (dot)

Forma : piccoli punti giallo-bianchi, rotondi o ovali, sparsi.

Distribuzione : disposti irregolarmente intorno alla macula. Forma più comune.

Riscontro OCT : piccoli depositi iperriflettenti sulla superficie interna dell’RPE.

Tipo a nastro (ribbon)

Forma : lesioni puntiformi allineate in pattern lineari o arcuati.

Distribuzione: può disporsi lungo le arcate vascolari.

OCT: banda iperriflettente continua lungo la superficie dell’EPR.

Tipo periferico

Morfologia: lesione reticolare pallida che si estende dalla media periferia alla periferia.

Distribuzione: facilmente trascurata all’esame del fondo oculare standard.

OCT: depositi piatti sull’EPR, confermati dall’imaging a campo largo.

Secondo la classificazione di Zweifel mediante OCT, le SDD sono suddivise nei seguenti tre tipi.

Tipo	Riscontro OCT	Caratteristiche
Tipo 1	Iperriflettività granulare sulla superficie dell’EPR	Fase molto precoce. Difficile da confermare con FAF/NIR
Tipo 2	Protrusione a forma di cappello triangolare sull’RPE	Reperto tipico. Confermabile con ogni modalità
Tipo 3	Iperriflettività sferica sull’RPE	Il più grande. Chiamato anche a forma di cono o piramide

Nei casi di SDD associati a sindrome HELLP (emolisi, aumento degli enzimi epatici, piastrinopenia), sono state osservate contemporaneamente lesioni punteggiate nere (macchie di Elschnig)²⁾.

Q Le drusen reticolari sono visibili all'esame del fondo oculare standard?

Sono spesso sottostimati nelle fotografie standard a colori del fondo oculare⁴⁾. La precisione di rilevamento è massima combinando l’imaging multimodale FAF (autofluorescenza del fondo), NIR (riflettanza nel vicino infrarosso) e SD-OCT. In particolare, in NIR la SDD appare chiaramente come macchie iporiflettenti.

3. Cause e fattori di rischio

Le principali malattie di base e fattori di rischio per la SDD sono elencati di seguito.

Invecchiamento e degenerazione maculare legata all’età: il contesto più comune. Circa il 29% dei pazienti con degenerazione maculare legata all’età presenta SDD. È coinvolto il declino della funzione dell’EPR correlato all’età.
Ischemia dei capillari coroidei : patologia centrale della SDD. La riduzione del flusso sanguigno coroideale favorisce i disturbi metabolici dell’EPR e la formazione di SDD^{2, 3)}.
Sindrome HELLP e preeclampsia : ischemia coroidale dovuta a disturbi ipertensivi della gravidanza. La prevalenza di SDD nella preeclampsia è riportata al 32,7% e nell’ipertensione maligna al 23,4% ²⁾. È stato riportato un caso di sindrome HELLP in una primipara di 17 anni con SDD e macchie di Elschnig ²⁾.
Carenza di vitamina A : In pazienti malnutriti con livelli sierici di vitamina A < 2,5 μg/dL si osserva SDD con rottura della zona ellissoidale (EZ), che migliora notevolmente dopo supplementazione ³⁾. Si ipotizza che sia coinvolto un disturbo del riciclo lipidico tra cellule RPE e cellule di Müller ³⁾.
Rischio di progressione della degenerazione maculare legata all’età: Nell’aggiornamento AREDS2024, la RPD è stata integrata come uno dei fattori di rischio. Nei casi di RPD con quattro fattori di rischio, il tasso di progressione della degenerazione maculare legata all’età a 5 anni raggiunge il 72%, superando ampiamente il 50% dei casi senza RPD⁴⁾.

4. Diagnosi e metodi di esame

La SDD è spesso sottostimata durante l’esame del fondo oculare standard; l’imaging multimodale è fondamentale per la diagnosi.

Imaging multimodale

FAF (autofluorescenza del fondo oculare), NIR (riflettanza nel vicino infrarosso) e SD-OCT sono i migliori per visualizzare le SDD ⁴⁾.

FAF

Risultato : Le SDD appaiono come una riduzione dell’autofluorescenza (punti ipofluorescenti).

Caratteristica : Utile per valutare la distribuzione di lesioni estese. Utilizzato anche per valutare l’associazione con GA.

Limite : La rilevazione delle lesioni precoci di tipo 1 può essere difficile.

NIR (riflettanza nel vicino infrarosso)

Risultato: SDD visualizzato chiaramente come una macchia iporiflettente.

Caratteristica: Una delle modalità con la più alta sensibilità di rilevamento di SDD. Utilizzato in combinazione con FAF.

Vantaggio: Facilita la rilevazione dei cambiamenti profondi dello strato RPE contenente melanina.

SD-OCT

Risultato: Depositi iperriflettenti a forma di cappello triangolare o sferici sulla superficie della RPE (spazio sottoretinico).

Caratteristica: Possibile valutazione dello stadio secondo la classificazione di Zweifel (tipi 1-3). Valutazione anche della rottura/scomparsa della zona ellissoidale (EZ).

Risultati OCTA: Può essere associata a una ridotta densità vascolare della coriocapillare ³⁾.

Confronto con FA e ICGA

L’angiografia con fluoresceina (FA) ha una bassa sensibilità per la rilevazione delle SDD e non è raccomandata come prima scelta. Tuttavia, la FA e l’ICGA (angiografia con verde indocianina) sono utili per la valutazione della concomitante CNV.

Diagnosi differenziale

La differenziazione dalle drusen molli (situate nello spazio sottostante l’RPE), dai depositi lineari basali (BLD) e dai tubuli retinici esterni (ORT) viene effettuata mediante OCT. Il punto chiave della diagnosi differenziale è che le SDD si trovano sulla superficie interna dell’RPE.

Vedere la sezione «Fisiopatologia» per i dettagli.

5. Trattamento standard

Attualmente non esiste un trattamento diretto stabilito per la SDD. L’obiettivo del trattamento è rallentare la progressione verso la degenerazione maculare legata all’età e preservare la vista in caso di complicanza da CNV.

Integratori AREDS2

Le linee guida giapponesi per la degenerazione maculare legata all’età raccomandano la prescrizione di AREDS2 (vitamina C 500 mg, vitamina E 400 UI, luteina 10 mg, zeaxantina 2 mg, zinco 80 mg, rame 2 mg) per ridurre il rischio di degenerazione maculare legata all’età intermedia-avanzata. I pazienti con RPD presentano molti fattori di rischio per la progressione della AMD, pertanto l’indicazione agli integratori dovrebbe essere valutata attivamente.

Terapia anti-VEGF

In caso di complicanza da CNV (neovascolarizzazione coroidale), le linee guida giapponesi per la degenerazione maculare legata all’età raccomandano i farmaci anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, ecc.) come trattamento di prima linea. La SDD è fortemente associata al RAP e, in caso di complicanza da RAP, è indicata anche la terapia anti-VEGF.

Integrazione di vitamina A

Nella SDD associata a carenza di vitamina A, è stato riportato un caso in cui l’integrazione di vitamina A ha portato a una marcata riduzione della SDD dopo 8 mesi e alla ricostituzione dell’EZ ³⁾. Nei pazienti malnutriti, è importante verificare il livello sierico di vitamina A.

Trattamento della malattia di base e regressione spontanea

Nella sindrome HELLP e nella preeclampsia, la condizione migliora dopo il parto e si può osservare una regressione spontanea della SDD. Un caso precedente ha riportato una completa scomparsa dopo 4 anni ²⁾. Inoltre, sono stati riportati casi di dissoluzione e regressione della SDD dopo chirurgia per distacco di retina regmatogeno (RRD), in cui il liquido sottoretinico (SRF) ha dissolto i lipidi neutri e la fagocitosi da parte dei macrofagi è stata suggerita come meccanismo di regressione ¹⁾.

Q È sempre necessario trattare i drusen reticolari?

Anche in presenza di SDD, l’intervento terapeutico diretto è difficile quando non si osservano segni di progressione della degenerazione maculare legata all’età come CNV o GA. La valutazione dell’indicazione agli integratori AREDS2 e il follow-up regolare con visite oculistiche sono fondamentali. In caso di CNV, la terapia anti-VEGF deve essere iniziata precocemente.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia

Posizione e composizione del SDD

Le SDD si accumulano sulla superficie interna dell’RPE (spazio sottoretinico). Ciò è fondamentalmente diverso dalle drusen molli normali che si formano tra la membrana di Bruch e l’RPE (spazio sub-RPE).

Dal punto di vista compositivo, sono depositi idrofobici ricchi di lipidi neutri, privi di colesterolo esterificato e calcificazione ³⁾. Questa differenza di composizione porta a reperti di imaging diversi (strutture iperriflettenti all’OCT) rispetto alle drusen molli.

Ipotesi dell’ischemia del coriocapillare

La riduzione del flusso sanguigno nel coriocapillare (CC) è considerata la patologia principale delle SDD. Studi che utilizzano l’OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) hanno confermato una riduzione della densità vascolare del coriocapillare nei casi di SDD ³⁾. Il fatto che le SDD compaiano nella sindrome HELLP, nella preeclampsia e nell’ipertensione maligna supporta l’idea che l’ischemia coroidale sia un meccanismo comune di formazione delle SDD ²⁾.

Ipotesi del disturbo del riciclo lipidico tra RPE e cellule di Müller

La predilezione delle SDD per la macula superiore coincide con la regione in cui la densità dei fotorecettori a bastoncello è più alta ³⁾. Esiste una via di riciclo in cui i componenti lipidici dei segmenti esterni dei bastoncelli (principalmente DHA; acido docosaesaenoico) dopo essere stati processati dall’RPE vengono ri-forniti ai bastoncelli tramite le cellule di Müller. È stata proposta l’ipotesi che una carenza di vitamina A o una ridotta funzione dell’RPE comprometta questa via, portando all’accumulo di lipidi sulla superficie dell’RPE e alla formazione di SDD ³⁾.

Meccanismo di regressione

La SDD è una struttura dinamica che può regredire attraverso i seguenti meccanismi.

È stato riportato un caso in cui, dopo un distacco di retina regmatogeno (RRD), si è formato uno spazio verticale sottoretinico (void) e la SDD è scomparsa in 3 mesi ¹⁾. Si ipotizza che i componenti liposolubili del liquido sottoretinico (SRF) abbiano sciolto i lipidi neutri della SDD e che i macrofagi abbiano fagocitato i residui, portando alla scomparsa. L’autofluorescenza del fondo (FAF) ha confermato una scomparsa quasi completa dopo 2 anni ¹⁾.

Nella regressione indotta dalla supplementazione di vitamina A, si ritiene che il ripristino della via di riciclo dei lipidi tra l’EPR e le cellule di Müller abbia contribuito alla scomparsa della SDD ³⁾.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

AREDS2024: Integrazione nella stratificazione del rischio di RPD

Nell’aggiornamento AREDS2024, la RPD è stata chiaramente stabilita come fattore di rischio indipendente per la progressione della degenerazione maculare legata all’età⁴⁾.

L’analisi AREDS2024 ha mostrato che nei pazienti con RPD, quando sono presenti quattro fattori di rischio, il tasso di progressione della degenerazione maculare legata all’età a cinque anni raggiunge il 72%. Questo è chiaramente superiore rispetto ai casi senza RPD (50%), confermando che le RPD sono un fattore di rischio indipendente ⁴⁾. Le RPD possono essere sottostimate all’esame del fondo oculare standard, sottolineando l’importanza di uno screening attivo con FAF, NIR e SD-OCT ⁴⁾.

Questa scoperta è considerata come una base per un monitoraggio più aggressivo e un intervento precoce nei pazienti con SDD.

Regressione della SDD dopo RRD: significato come modello di trattamento accidentale

Forsaa et al. (2023) hanno documentato in dettaglio un caso di regressione della SDD dopo chirurgia per RRD in un uomo di 76 anni ¹⁾. Tre mesi dopo l’intervento, una lacuna verticale sottoretinica (void) è stata confermata all’OCT e la SDD è scomparsa gradualmente. La FAF ha mostrato una scomparsa quasi completa della SDD dopo due anni. Questo modello accidentale suggerisce che il SRF può agire come solvente per i componenti della SDD (lipidi neutri) ed è considerato un potenziale bersaglio per futuri approcci farmacologici.

Sindrome HELLP e SDD: segnalazione di un caso giovanile

Durmaz Engin et al. (2024) hanno riportato un caso di SDD associato a sindrome HELLP in una primipara di 17 anni ²⁾. Lo spessore retinico all’OCT era di 438/443 μm, mostrando un marcato ispessimento, accompagnato da macchie di Elschnig. Il follow-up post-partum ha confermato una scomparsa completa a 4 anni, come nei rapporti precedenti. Questo caso dimostra che la risoluzione dell’ischemia coroidale contribuisce alla regressione della SDD e che la SDD può verificarsi anche in giovani.

Carenza di vitamina A e SDD: dimostrazione della reversibilità terapeutica

Zatreanu et al. (2021) hanno riportato SDD con rottura dell’EZ in un paziente di 67 anni con livello sierico di vitamina A < 2,5 μg/dL ³⁾. Dopo 8 mesi di supplementazione di vitamina A, la SDD è diminuita notevolmente e si è osservata una ricostituzione dell’EZ. L’OCTA ha mostrato una simultanea riduzione della densità vascolare della coriocapillare. Questo caso fornisce una prova precoce che la SDD è potenzialmente reversibile e suggerisce indicazioni per lo sviluppo di terapie mirate alla via di riciclo dei lipidi tra cellule RPE e di Müller.

Q In quale direzione si sta sviluppando il futuro trattamento per la drusen reticolare?

La ricerca attuale si concentra su tre direzioni: (1) miglioramento del flusso sanguigno della coriocapillare, (2) ripristino della via di riciclo dei lipidi tra cellule RPE e di Müller (tramite vitamina A, ecc.) e (3) un approccio di dissoluzione farmacologica simile al SRF. Tutti sono ancora in fase sperimentale o di case report e non sono stabiliti come trattamento standard^{1, 3)}.

8. Riferimenti bibliografici

Forsaa VA, Thomseth VM. Reticular pseudodrusen voids after rhegmatogenous retinal detachment. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):400-404. doi:10.1159/000531676. PMID: 37901649.
Durmaz Engin C, Karti O, Kandemir K. Subretinal drusenoid deposits in a patient with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet) syndrome. Cureus. 2024;16(1):e52239. doi:10.7759/cureus.52239. PMID: 38352084.
Zatreanu L, Honavar SG, Heur M. Macular thickness analysis and resolution of subretinal drusenoid deposits with optical coherence tomography in vitamin A deficiency-related retinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;21:101023. PMID: 33644494.
American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.