Retikuläre Drusen

Auf einen Blick

Retikuläre Drusen (SDD/RPD) sind gelb-weiße netzartige Strukturen, die auf der RPE-Oberfläche (subretinaler Raum) abgelagert werden und sich in Lage und Zusammensetzung von gewöhnlichen Drusen unterscheiden.
Vorläuferläsion, die bei 29% der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) auftritt, bilateral und symmetrisch.
Bei RPD-Patienten mit 4 Risikofaktoren erreicht die AMD-Progression innerhalb von 5 Jahren 72%, deutlich höher als bei Patienten ohne RPD (50%) ⁴⁾.
Die Bevorzugung der oberen Makula fällt mit der Region der höchsten Stäbchendichte zusammen und führt leicht zu Dunkeladaptationsstörungen ³⁾.
Bei der normalen Fundusuntersuchung wird sie oft übersehen; multimodale Bildgebung mittels FAF, NIR und SD-OCT ist für die Diagnose unerlässlich ⁴⁾.
Es gibt keine etablierte Behandlung, aber AREDS-Präparate zur Verlangsamung der AMD-Progression und Anti-VEGF-Therapie bei CNV-Komplikationen sind die Hauptstützen.
Dynamische Struktur, die unter bestimmten Bedingungen wie SRF-Intervention oder Vitamin-A-Supplementierung spontan zurückbilden oder schrumpfen kann ^{1, 3)}.

1. Was ist retikuläre Drusen?

Retikuläre Drusen (reticular pseudodrusen; RPD, oder subretinal drusenoid deposits; SDD) sind gelb-weiße kleine Körperchen, die sich auf der inneren Oberfläche des RPE (retinales Pigmentepithel), also im subretinalen Raum, ablagern. In Fundusfotografien werden sie als gelb-weißes retikuläres und punktiertes Muster beobachtet.

Erstmals 1990 beschrieben. Im Gegensatz zu gewöhnlichen Drusen, die sich zwischen Bruch-Membran und RPE (sub-RPE-Raum) befinden, liegen SDD im subretinalen Raum auf der RPE-Oberfläche. Auch in der Zusammensetzung fehlen ihnen das in gewöhnlichen weichen Drusen enthaltene veresterte Cholesterin und Verkalkungskomponenten; sie sind hydrophobe Ablagerungen, die reich an neutralen Lipiden sind.

Bei etwa 29 % der Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration werden RPD gefunden, die bilateral und symmetrisch verteilt sind. Der Zusammenhang mit atrophischer altersbedingter Makuladegeneration (geografische Atrophie; GA) und retinalem pigmentepithelialem Abriss (RAP; retinal angiomatous proliferation) ist besonders stark, und das Risiko einer Progression zu GA und CNV (choroidale Neovaskularisation) ist im Vergleich zu weichen Drusen etwa doppelt so hoch ²⁾.

Nicht nur auf altersbedingte Makuladegeneration beschränkt, es wurden auch Zusammenhänge mit systemischen Erkrankungen berichtet, die zu einer choroidalen Ischämie führen. Es wurde gezeigt, dass SDD auch bei Präeklampsie (Prävalenz von SDD 32,7 %) und maligner Hypertonie (23,4 %) auftreten können ²⁾.

SDD sind dynamische Strukturen, die sich mit Veränderungen des Krankheitszustands zurückbilden oder verschwinden können. Es wurden Fälle von Verschwinden durch Auflösung und Phagozytose durch Makrophagen unter Beteiligung von subretinaler Flüssigkeit (SRF) ¹⁾ sowie Fälle von deutlicher Verkleinerung durch Vitamin-A-Supplementierung ³⁾ berichtet.

Q Was ist der Unterschied zwischen normalen Drusen und retikulären Drusen?

Während normale weiche Drusen zwischen der Bruch-Membran und dem RPE (sub-RPE-Raum) liegen, befinden sich SDD im subretinalen Raum auf der RPE-Oberfläche. Auch die Zusammensetzung unterscheidet sich: SDD sind hydrophobe Ablagerungen, die reich an neutralen Lipiden sind und kein verestertes Cholesterin oder Verkalkung aufweisen. Das Risiko für das Fortschreiten einer altersbedingten Makuladegeneration ist etwa doppelt so hoch wie bei weichen Drusen ²⁾.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Die subjektiven Symptome von SDD variieren je nach Ausdehnung und Fortschrittsgrad der Läsionen.

Dunkeladaptationsstörung: Aufgrund der Bevorzugung der oberen Makula (Region mit der höchsten Stäbchendichte) treten eine verminderte Sehschärfe bei Dunkelheit und eine verzögerte Adaptation häufig als frühe Symptome auf ³⁾.
Sehverschlechterung: Tritt mit dem Fortschreiten zu GA oder CNV auf. Bleibt oft mild, solange die Fovea nicht betroffen ist.
Gesichtsfeldausfall: Bei Ausdehnung der GA tritt ein absolutes Skotom auf.
Metamorphopsie: Tritt bei Komplikation durch eine CNV auf.

Klinische Befunde

Die Fundusuntersuchung zeigt gelb-weiße Ablagerungen, die netzartig, punktförmig oder bandförmig verteilt sind. Sie erstrecken sich oft von der oberen und oberen temporalen Makularegion bis zur mittleren Peripherie.

Die Morphologie der SDD wird in die folgenden drei Typen eingeteilt.

Punktförmiger Typ (Dot-Typ)

Form : kleine runde bis ovale gelb-weiße Punkte, verstreut.

Verteilung : unregelmäßig um die Makula angeordnet. Häufigste Form.

OCT-Befund : kleine hyperreflektive Ablagerungen auf der inneren Oberfläche des RPE.

Bandförmiger Typ (Ribbon-Typ)

Form : punktförmige Läsionen, die in linearen oder bogenförmigen Mustern angeordnet sind.

Verteilung: Kann entlang der Gefäßbögen angeordnet sein.

OCT-Befund: Kontinuierliches hyperreflektives Band entlang der RPE-Oberfläche.

Peripherer Typ

Morphologie: Blasse netzartige Läsion, die sich von der mittleren Peripherie bis zur Peripherie erstreckt.

Verteilung: Bei der normalen Fundusuntersuchung leicht zu übersehen.

OCT-Befund: Flache Ablagerungen auf dem RPE, bestätigt durch Weitfeldbildgebung.

Gemäß der Zweifel-Klassifikation mittels OCT werden SDD in die folgenden drei Typen unterteilt.

Typ	OCT-Befund	Merkmale
Typ 1	Körnige Hyperreflektivität auf der RPE-Oberfläche	Frühestes Stadium. Im FAF/NIR schwer nachweisbar.
Typ 2	Dreieckige Hut-förmige Vorwölbung auf dem RPE	Typischer Befund. Mit jeder Modalität bestätigbar
Typ 3	Kugelförmige hyperreflektive Struktur auf dem RPE	Am größten. Auch als kegel- oder pyramidenförmig bezeichnet

Bei SDD-Fällen in Verbindung mit HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, Thrombozytopenie) wurden gleichzeitig punktförmige schwarze Läsionen (Elschnig-Flecken) beobachtet²⁾.

Q Sind retikuläre Drusen bei einer normalen Fundusuntersuchung sichtbar?

Sie werden auf normalen Farbfundusfotos häufig übersehen⁴⁾. Die Erkennungsgenauigkeit wird durch die Kombination von multimodaler Bildgebung mit FAF (Fundusautofluoreszenz), NIR (Nahinfrarotreflexion) und SD-OCT maximiert. Besonders im NIR erscheint die SDD als klar abgegrenzte hyporeflektive Flecken.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die wichtigsten Grunderkrankungen und Risikofaktoren für SDD sind im Folgenden aufgeführt.

Alterung und altersbedingte Makuladegeneration: der häufigste Hintergrund. Etwa 29 % der Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration haben eine SDD. Eine altersbedingte Abnahme der RPE-Funktion ist beteiligt.
Ischämie der Aderhautkapillaren : zentrale Pathologie der SDD. Eine verminderte Durchblutung der Aderhaut fördert Stoffwechselstörungen des RPE und die Bildung von SDD^{2, 3)}.
HELLP-Syndrom und Präeklampsie : Aderhautischämie durch hypertensive Schwangerschaftserkrankungen. Die Prävalenz von SDD bei Präeklampsie wird mit 32,7 % und bei maligner Hypertonie mit 23,4 % angegeben ²⁾. Ein Fall von HELLP-Syndrom bei einer 17-jährigen Erstgebärenden mit SDD und Elschnig-Flecken wurde berichtet ²⁾.
Vitamin-A-Mangel : Bei unterernährten Patienten mit Serum-Vitamin-A-Spiegel < 2,5 μg/dL werden SDD mit Ruptur der Ellipsoidzone (EZ) beobachtet, die sich nach Supplementierung deutlich bessert ³⁾. Es wird angenommen, dass eine Störung des Lipid-Recyclings zwischen RPE- und Müller-Zellen beteiligt ist ³⁾.
Risiko des Fortschreitens der altersbedingten Makuladegeneration: In der AREDS2024-Aktualisierung wurde RPD als einer der Risikofaktoren aufgenommen. Bei RPD-Fällen mit vier Risikofaktoren erreicht die 5-Jahres-Fortschreitungsrate der altersbedingten Makuladegeneration 72 %, was die 50 % bei Fällen ohne RPD deutlich übersteigt⁴⁾.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

SDD wird bei der normalen Fundusuntersuchung leicht übersehen; die multimodale Bildgebung ist der Schlüssel zur Diagnose.

Multimodale Bildgebung

FAF (Fundus-Autofluoreszenz), NIR (Nahinfrarot-Reflexion) und SD-OCT eignen sich am besten zur Darstellung von SDD ⁴⁾.

FAF

Befund : SDD werden als verminderte Autofluoreszenz (hypofluoreszierende Flecken) dargestellt.

Merkmal : Nützlich zur Erfassung der Verteilung ausgedehnter Läsionen. Wird auch zur Beurteilung des Zusammenhangs mit GA verwendet.

Einschränkung : Die Erkennung früher Typ-1-Läsionen kann schwierig sein.

NIR (Nahinfrarot-Reflexion)

Befund: SDD als klar abgrenzbarer, hyporeflektiver Spot dargestellt.

Merkmal: Eine der Modalitäten mit der höchsten Nachweisempfindlichkeit für SDD. In Kombination mit FAF verwendet.

Vorteil: Erfasst leicht Veränderungen in der tiefen, melaninhaltigen RPE-Schicht.

SD-OCT

Befund: Hyperreflektive Ablagerungen in Form eines Dreispitzes oder einer Kugel auf der RPE-Oberfläche (subretinaler Raum).

Merkmal: Stadienbeurteilung nach Zweifel-Klassifikation (Typ 1–3) möglich. Auch Beurteilung von Ruptur/Verschwinden der Ellipsoidzone (EZ).

OCTA-Befund: Kann mit einer verminderten Gefäßdichte der Choriokapillaris einhergehen ³⁾.

Vergleich mit FA und ICGA

Die Fluoreszenzangiographie (FA) hat eine geringe Sensitivität für den Nachweis von SDD und wird nicht als erste Wahl empfohlen. Für die Beurteilung einer begleitenden CNV sind jedoch FA und ICGA (Indocyaningrün-Angiographie) nützlich.

Differenzialdiagnose

Die Abgrenzung zu weichen Drusen (im sub-RPE-Raum gelegen), Basallaminarablagerungen (BLD) und äußeren retinalen Tubuli (ORT) erfolgt mittels OCT. Das entscheidende Unterscheidungsmerkmal ist, dass SDD auf der inneren Oberfläche des RPE liegen.

Siehe Abschnitt „Pathophysiologie“ für Details.

5. Standardbehandlung

Für die SDD gibt es derzeit keine etablierte direkte Behandlung. Ziel der Behandlung ist es, das Fortschreiten zur altersbedingten Makuladegeneration zu verlangsamen und bei Auftreten einer CNV das Sehvermögen zu erhalten.

AREDS2-Nahrungsergänzungsmittel

Die japanischen Leitlinien zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration empfehlen die AREDS2-Verordnung (Vitamin C 500 mg, Vitamin E 400 IE, Lutein 10 mg, Zeaxanthin 2 mg, Zink 80 mg, Kupfer 2 mg) zur Risikominderung der intermediären bis fortgeschrittenen altersbedingten Makuladegeneration. Patienten mit RPD haben viele Risikofaktoren für das Fortschreiten der AMD, daher sollte die Indikation für Nahrungsergänzungsmittel aktiv geprüft werden.

Anti-VEGF-Therapie

Bei Auftreten einer CNV (choroidale Neovaskularisation) empfehlen die japanischen Leitlinien zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration Anti-VEGF-Medikamente (Ranibizumab, Aflibercept usw.) als Erstlinientherapie. Die SDD ist stark mit RAP assoziiert, und bei Auftreten eines RAP ist ebenfalls eine Anti-VEGF-Therapie indiziert.

Vitamin-A-Supplementierung

Bei SDD im Zusammenhang mit Vitamin-A-Mangel wurde ein Fall berichtet, bei dem eine Vitamin-A-Supplementierung nach 8 Monaten zu einer deutlichen Reduktion der SDD und einer Rekonstitution der EZ führte ³⁾. Bei unterernährten Patienten ist die Überprüfung des Serum-Vitamin-A-Spiegels wichtig.

Behandlung der Grunderkrankung und spontane Regression

Beim HELLP-Syndrom und der Präeklampsie verbessert sich der Zustand nach der Entbindung, und eine spontane Regression der SDD kann beobachtet werden. Ein früherer Fall berichtete über eine vollständige Auflösung nach 4 Jahren ²⁾. Darüber hinaus wurden Fälle von Auflösung und Regression der SDD nach einer Operation einer rhegmatogenen Netzhautablösung (RRD) berichtet, bei der subretinale Flüssigkeit (SRF) die neutralen Lipide auflöste und die Phagozytose durch Makrophagen als Regressionsmechanismus vorgeschlagen wurde ¹⁾.

Q Müssen retikuläre Drusen immer behandelt werden?

Selbst bei Vorliegen einer SDD ist ein direkter therapeutischer Eingriff schwierig, solange keine fortschreitenden AMD-Befunde wie CNV oder GA festgestellt werden. Die Beurteilung der Indikation für AREDS2-Nahrungsergänzungsmittel und regelmäßige augenärztliche Kontrolluntersuchungen sind grundlegend. Bei Auftreten einer CNV sollte frühzeitig eine Anti-VEGF-Therapie eingeleitet werden.

6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus

Lage und Zusammensetzung des SDD

SDD akkumulieren auf der inneren Oberfläche des RPE (subretinaler Raum). Dies unterscheidet sich grundlegend von weichen Drusen, die sich zwischen Bruch-Membran und RPE (sub-RPE-Raum) bilden.

In Bezug auf die Zusammensetzung sind es hydrophobe Ablagerungen, die reich an neutralen Lipiden sind und kein verestertes Cholesterin oder Verkalkung aufweisen ³⁾. Dieser Zusammensetzungsunterschied führt zu anderen bildgebenden Befunden (hyperreflektive Strukturen im OCT) als bei weichen Drusen.

Choriokapillaris-Ischämie-Hypothese

Eine verminderte Durchblutung der Choriokapillaris (CC) wird als Hauptpathologie der SDD angesehen. Studien mittels OCTA (Optische Kohärenztomographie-Angiographie) bestätigten eine verminderte Gefäßdichte der Choriokapillaris bei SDD-Fällen ³⁾. Das Auftreten von SDD beim HELLP-Syndrom, bei Präeklampsie und maligner Hypertonie unterstützt die Annahme, dass eine Aderhautischämie ein gemeinsamer Mechanismus der SDD-Bildung ist ²⁾.

Hypothese einer gestörten Lipid-Recycling zwischen RPE und Müller-Zellen

Die Bevorzugung der oberen Makula durch SDD stimmt mit der Region überein, in der die Dichte der Stäbchen-Photorezeptoren am höchsten ist ³⁾. Es existiert ein Recycling-Pfad, bei dem die Lipidbestandteile der Stäbchenaußensegmente (hauptsächlich DHA; Docosahexaensäure) nach der Verarbeitung durch das RPE über Müller-Zellen wieder den Stäbchen zugeführt werden. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Vitamin-A-Mangel oder eine verminderte RPE-Funktion diesen Pfad stört, was zur Ansammlung von Lipiden auf der RPE-Oberfläche und zur Bildung von SDD führt ³⁾.

Rückbildungsmechanismus

SDD ist eine dynamische Struktur, die durch folgende Mechanismen zurückbilden kann.

Es wurde ein Fall berichtet, bei dem sich nach einer rhegmatogenen Netzhautablösung (RRD) ein subretinaler vertikaler Hohlraum (void) bildete und die SDD innerhalb von 3 Monaten verschwand ¹⁾. Es wird angenommen, dass lipidlösliche Bestandteile in der subretinalen Flüssigkeit (SRF) die Neutralfette der SDD auflösten und Makrophagen die Rückstände phagozytierten, was zum Verschwinden führte. Die Fundusautofluoreszenz (FAF) bestätigte nach 2 Jahren ein nahezu vollständiges Verschwinden ¹⁾.

Bei der Rückbildung durch Vitamin-A-Supplementierung wird angenommen, dass die Wiederherstellung des Lipid-Recycling-Wegs zwischen RPE und Müller-Zellen zum Verschwinden der SDD beigetragen hat ³⁾.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

AREDS2024: Einbeziehung in die Risikostratifizierung von RPD

Im AREDS2024-Update wurde die RPD eindeutig als unabhängiger Risikofaktor für das Fortschreiten der altersbedingten Makuladegeneration etabliert⁴⁾.

Die AREDS2024-Analyse zeigte, dass bei Patienten mit RPD, wenn vier Risikofaktoren vorliegen, die 5-Jahres-Progression der altersbedingten Makuladegeneration 72 % erreicht. Dies ist deutlich höher als bei Fällen ohne RPD (50 %), was bestätigt, dass RPD ein unabhängiger Risikofaktor ist ⁴⁾. RPD können bei der normalen Fundusuntersuchung unterschätzt werden, was die Bedeutung eines aktiven Screenings mittels FAF, NIR und SD-OCT unterstreicht ⁴⁾.

Diese Erkenntnis gilt als Grundlage für ein aggressiveres Monitoring und eine frühzeitige Intervention bei Patienten mit SDD.

Regression der SDD nach RRD: Bedeutung als Modell für eine zufällige Behandlung

Forsaa et al. (2023) dokumentierten detailliert einen Fall von SDD-Rückbildung nach RRD-Operation bei einem 76-jährigen Mann ¹⁾. Drei Monate nach der Operation wurde im OCT ein subretinaler vertikaler Hohlraum (void) bestätigt, und die SDD verschwand schrittweise. Die FAF zeigte nach zwei Jahren eine nahezu vollständige SDD-Verschwinden. Dieses zufällige Modell legt nahe, dass SRF als Lösungsmittel für SDD-Bestandteile (neutrale Lipide) fungieren kann und wird als potenzielles Ziel für zukünftige pharmakologische Ansätze angesehen.

HELLP-Syndrom und SDD: Bericht eines juvenilen Falls

Durmaz Engin et al. (2024) berichteten über einen Fall von SDD im Zusammenhang mit HELLP-Syndrom bei einer 17-jährigen Erstgebärenden ²⁾. Die OCT zeigte eine Netzhautdicke von 438/443 μm mit deutlicher Verdickung, begleitet von Elschnig-Flecken. Die postpartale Nachbeobachtung bestätigte eine vollständige Rückbildung nach 4 Jahren, ähnlich wie in früheren Berichten. Dieser Fall zeigt, dass die Auflösung der Aderhautischämie zur SDD-Rückbildung beiträgt und dass SDD auch bei jungen Menschen auftreten kann.

Vitamin-A-Mangel und SDD: Nachweis der therapeutischen Reversibilität

Zatreanu et al. (2021) berichteten über SDD mit EZ-Ruptur bei einem 67-jährigen Patienten mit Serum-Vitamin-A-Spiegel < 2,5 μg/dL ³⁾. Nach 8 Monaten Vitamin-A-Supplementierung nahm die SDD deutlich ab und eine Rekonstitution der EZ wurde beobachtet. Die OCTA zeigte gleichzeitig eine verminderte Gefäßdichte der Choriokapillaris. Dieser Fall liefert frühe Evidenz, dass SDD potenziell reversibel ist, und gibt Hinweise für die Entwicklung von Therapien, die auf den Lipid-Recycling-Weg zwischen RPE- und Müller-Zellen abzielen.

Q In welche Richtung entwickelt sich die zukünftige Behandlung der retikulären Drusen?

Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf drei Richtungen: (1) Verbesserung des Blutflusses in der Choriokapillaris, (2) Wiederherstellung des Lipid-Recycling-Wegs zwischen RPE- und Müller-Zellen (z. B. durch Vitamin A) und (3) einen pharmakologischen Auflösungsansatz ähnlich dem SRF. Alle befinden sich noch im experimentellen Stadium oder in Fallberichten und sind nicht als Standardtherapie etabliert^{1, 3)}.

8. Literaturverzeichnis

Forsaa VA, Thomseth VM. Reticular pseudodrusen voids after rhegmatogenous retinal detachment. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):400-404. doi:10.1159/000531676. PMID: 37901649.
Durmaz Engin C, Karti O, Kandemir K. Subretinal drusenoid deposits in a patient with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet) syndrome. Cureus. 2024;16(1):e52239. doi:10.7759/cureus.52239. PMID: 38352084.
Zatreanu L, Honavar SG, Heur M. Macular thickness analysis and resolution of subretinal drusenoid deposits with optical coherence tomography in vitamin A deficiency-related retinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;21:101023. PMID: 33644494.
American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.