脊索瘤的神经眼科征象

一目了然的要点

1. 脊索瘤的神经眼科体征

脊索瘤是一种起源于脊索残留组织的罕见低度恶性骨肿瘤。1857年Rudolf Virchow首次将其描述为斜坡肿瘤²⁾。

它占所有原发性恶性骨肿瘤的1%～4%，估计年发病率为每10万人0.088例。发病率因国家和种族而异，范围为每百万人年0.18～0.84例³⁾。诊断时中位年龄为58.5岁，75～84岁年龄组发病率最高。

发生部位分布为：骶骨50%、颅底30%、脊柱20%⁴⁾。颅底脊索瘤倾向于比椎骨脊索瘤更年轻诊断，92%的颅底脊索瘤发生于斜坡。斜坡脊索瘤向海绵窦和眶上裂方向扩展，引起脑神经麻痹，尤其是展神经麻痹，导致神经眼科症状。

根据WHO分类，组织学分为四型：经典型（约95%）、软骨样型（5%～15%）、去分化型和低分化型²⁾。

中位生存期为6.29～7.7年³⁾，5年生存率为50%～70%，10年生存率约40%，20年生存率为13.1%，长期预后不良。

主要流行病学数据总结如下。

指标	数值
占所有恶性骨肿瘤的比例	1~4%
年发病率	0.088/10万人
诊断时中位年龄	58.5岁
5年生存率	50~70%
10年生存率	约40%
中位生存时间	6.29~7.7年

Q 脊索瘤有多罕见？

占所有恶性骨肿瘤的1%～4%，估计年发病率为每10万人0.088例。中位生存期为6.29～7.7年³⁾，需要长期随访。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

颅底脊索瘤的自觉症状因肿瘤压迫的脑神经类型和生长方向而异。

头痛：在48例研究中占67%，63例研究中占57%，是最常见的自觉症状。
复视：在48例研究中占54%，63例研究中占70%。间歇性复视在48例研究中占25%。
视力下降：在48例研究中占8%，63例研究中占16%。
面部麻木：在48例研究中占2%，63例研究中占6%。提示三叉神经受侵。
面部无力：在48例研究中占2%，63例研究中占5%。
吞咽困难、构音障碍：向下扩展时出现。在48例研究中占8%。
共济失调：在63例研究中占17%。

临床所见（医生检查确认的发现）

外展神经（第VI对脑神经）麻痹是最常见的临床所见。外展神经从脑桥发出，沿蝶骨斜坡长距离上行，经岩蝶韧带进入海绵窦，通过眶上裂到达外直肌。由于沿斜坡的上行路径较长，解剖上易受斜坡肿瘤压迫。肿瘤约占外展神经麻痹原因的26%。

外展神经（VI）麻痹

最常见的脑神经麻痹：在48例研究中占46%（单侧29%，双侧6%），63例研究中占56%。

临床表现：患侧外展障碍、内斜视、水平复视。

63例研究构成：单纯左侧外展神经麻痹24%、双侧外展神经麻痹10%、右侧外展神经麻痹5%。

动眼神经和滑车神经（III、IV）麻痹

动眼神经（III）麻痹：48例研究中占6%，63例研究中占22%。表现为上睑下垂、瞳孔散大、眼球运动障碍。

滑车神经（IV）麻痹：48例研究中占2%，63例研究中占8%。特征为垂直复视和头部倾斜。

III、IV、VI全部障碍：占2~3%。相当于眶尖综合征或海绵窦综合征，表现为全眼球运动障碍，合并三叉神经第一支和视神经障碍。

其他神经眼科表现如下。

视野缺损：63例研究中占24%。由视神经或视交叉受压引起。应使用自动视野计检查交界性暗点和Traquair交界性暗点。
视神经萎缩和视乳头水肿：63例研究中占19%。压迫性视神经病变表现为视乳头苍白、RAPD、视力下降和视野异常。视乳头水肿是由于颅内压增高引起的双侧视乳头肿胀。
压迫性视神经病变和孤立性滑车神经麻痹：存在个别病例报告。

外展神经麻痹的诊断基于内斜视的确认和外展运动的限制（遮盖试验、Hess屏）。头部CT或MRI用于检查脑干、颅底、海绵窦和眼眶区域的病变。

Q 脊索瘤最常见的眼部症状是什么？

复视是最常见的初始症状（54~~70%），外展神经麻痹是最常见的临床表现（46~~56%）。由于外展神经沿斜坡上行，易受斜坡脊索瘤压迫，导致内斜视和水平复视。

3. 原因和风险因素

脊索瘤起源于椎体或中轴骨骼中残留的未分化脊索细胞（脊索残留）。

T基因重复：编码brachyury转录因子的T基因重复是脊索瘤的机制之一。Brachyury是参与脊索发育的转录因子，在脊索瘤细胞中过表达。
主要为散发性：大多数为散发性，但罕见家族性（T基因生殖细胞系重复）病例有报道。
尚未确定环境风险因素。
性别差异：男性疾病进展和死亡风险较高。在所有脊索瘤的系统评价中，女性有时被认为是无进展生存期（PFS）的不良因素。
PFS不良因素：高龄、肿瘤大小、不完全切除、转移、复发、组织学分化程度低。
负面预后因素：切缘阳性、肿瘤坏死、Ki-67高表达、局部复发⁴⁾。
分子背景：Brachyury过表达促进上皮间质转化（EMT），增强运动性、侵袭性和耐药性²⁾。PTEN和CDKN2A（p16）同时缺失与预后不良相关²⁾。

4. 诊断与检查方法

影像学诊断

头部CT和MRI影像评估是基础。

MRI：T1加权像呈低至中等信号，T2加权像呈非常高信号，增强后呈中度至明显强化。有助于评估海绵窦和眶上裂的侵犯，以及视神经和视交叉的受压。如果怀疑颅内压增高，MR静脉成像用于排除静脉窦血栓、脑积水和占位性病变。
CT：显示钙化和骨破坏（斜坡骨质吸收）。与MRI结合评估肿瘤范围。

神经眼科检查

视野检查：使用自动视野计寻找接合部暗点和特拉夸尔接合部暗点。
眼球运动评估：通过遮盖试验和Hess图表定量评估外展神经麻痹。
眼底检查：评估视神经萎缩和视乳头水肿。

病理学与免疫组织化学

确诊需要活检。

Brachyury：对脊索瘤具有高敏感性和特异性，是与软骨肉瘤鉴别最重要的免疫组织化学标志物²⁾。
细胞角蛋白（CK）、EMA、S-100：脊索瘤阳性。软骨肉瘤也呈S-100阳性，但brachyury阴性。

鉴别诊断

脊索瘤与软骨肉瘤的鉴别尤为重要。两者通过发生部位和免疫组织化学特征进行区分。

项目	脊索瘤	软骨肉瘤
发生部位	中线（斜坡）	颞骨来源
brachyury	阳性	阴性
S-100	阳性	阳性

其他鉴别诊断包括以下疾病：

脊索残留性良性错构瘤（ecchordosis physaliphora）：来源于脊索残留的良性错构瘤性病变。无症状，局限于骨内，无强化 ³⁾。
眶尖综合征/海绵窦综合征的鉴别：需要与炎症（Tolosa-Hunt综合征）、肿瘤（鼻窦肿瘤、转移性肿瘤）、血管性（动脉瘤）、外伤进行鉴别。

Q 如何区分脊索瘤和软骨肉瘤？

免疫组织化学检查中brachyury阳性是脊索瘤的特异性标志，是与软骨肉瘤最重要的鉴别点 ²⁾。此外，脊索瘤发生于中线（斜坡），而软骨肉瘤常起源于颞骨。注意两者均呈S-100阳性。

5. 标准治疗方法

外科切除

外科切除是治疗的主要手段。

整块切除（en bloc切除）：切缘阴性的整块切除是与5年以上无病生存期相关的唯一因素 ⁴⁾。在颅底，整块切除往往难以实现。仅约一半的骶骨脊索瘤可实现整块切除。
切除+放疗的5年生存率：即使切缘阳性也达82%（单纯切除为71%）。

放射治疗

用于手术切除后或无法切除的病例。

高剂量放射治疗：70~74Gy的高剂量是一线选择¹⁾。常规照射对周围正常组织的影响是问题。
质子束治疗：将放射剂量集中照射肿瘤，减少对周围组织的影响⁴⁾。许多机构将其作为颅底脊索瘤的一线治疗。
碳离子治疗：可能比常规放射治疗具有更强的肿瘤控制效果²⁾。

化学治疗

脊索瘤是化疗抵抗性肿瘤，通常敏感性低。在一项II期试验中，硝基喜树碱仅在15例中的1例有效¹⁾。主要治疗是手术切除和放射治疗的组合。

外展神经麻痹的对症治疗

脊索瘤的病因治疗是首要的，但如果麻痹持续存在，则进行以下眼科对症治疗。

保守观察：对于末梢循环障碍引起的麻痹，使用维生素和循环改善药物观察约6个月。
棱镜眼镜：轻度麻痹残留复视时配戴。
眼外肌手术（后退/缩短术、肌肉转位术）：保守治疗无效时适用。对于重度麻痹（外展时眼球不能超过中线），推荐上下直肌转位术。近年来，微创的上下直肌全宽转位术已被开发，并确认了良好的眼位改善效果。

Q 脊索瘤对化疗有效吗？

脊索瘤是化疗抵抗性肿瘤，对常规化疗敏感性低¹⁾。标准治疗是手术切除联合放疗（包括质子束疗法）。关于研究阶段的分子靶向药物，请参阅“最新研究与展望”一节。

6. 病理生理学与详细发病机制

脊索瘤的起源与组织病理学

脊索瘤起源于脊索残留。脊索细胞具有大的细胞内空泡，并被富含胶原蛋白、层粘连蛋白和蛋白聚糖的脊索鞘包围²⁾。

各组织学类型的特征如下。

经典型（约95%）：以液滴状细胞（具有大空泡的泡沫状细胞）和黏液基质为特征²⁾。
软骨样型（5–15%）：好发于颅底，基质类似透明软骨²⁾。
去分化型：伴有高级别肉瘤样变的双相肿瘤²⁾。
低分化型：由缺乏液滴状细胞的小梭形或上皮样细胞组成，与SMARCB1/INI1缺失相关²⁾。

免疫组织化学特征显示brachyury、细胞角蛋白、EMA和S-100阳性。放疗后可能出现S-100和brachyury表达消失²⁾。

Brachyury的分子功能

Brachyury（T基因产物）是参与脊索发育的转录因子。T基因重复是家族性脊索瘤的机制之一，散发性病例中也存在过表达。

brachyury的过表达促进上皮间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的运动性、侵袭性和耐药性²⁾。PTEN和CDKN2A（p16）的同时缺失与Ki-67升高、转移风险增加和生存期缩短相关²⁾。

神经眼科症状的发病机制

当斜坡脊索瘤生长时，它会向海绵窦和眶上裂方向扩展，压迫脑神经。展神经起源于脑桥的核（突出于第四脑室底），沿蝶骨斜坡上行，穿过岩蝶韧带，走行于海绵窦外侧壁，通过眶上裂到达外直肌。这条长的斜坡上行路径在解剖上容易受到斜坡肿瘤的压迫，这就是展神经麻痹是最常见的脑神经障碍的原因。

当肿瘤压迫视神经时，会引起视乳头水肿、苍白、相对传入性瞳孔缺陷（RAPD）、视力下降和视野缺损。也可能观察到因颅内压增高引起的双侧视乳头水肿。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

分子靶向治疗

目前尚无获批的分子靶向药物¹⁾。以下是研究或使用阶段的治疗选择。

Apps J等人（2023年）报告，伊马替尼（PDGFR抑制剂）在200多例患者中使用，但有效率较低，可能与PDGFR表达有关¹⁾。伊马替尼联合依维莫司在43例进展性脊索瘤患者中显示有效率为20.9%（Choi标准），提示mTOR通路激活可能参与其中¹⁾。

伊马替尼（PDGFR抑制）：脊索瘤共识小组认为它是进展性或复发性病例合理的姑息治疗选择¹⁾。
索拉非尼：与伊马替尼类似，被视为姑息治疗选择¹⁾。
其他靶点：EGFR抑制、血管生成抑制、EZH2抑制剂、免疫检查点抑制剂和brachyury疫苗正在研究中¹⁾。

COVID-19感染后自然消退

Silva Junior LFM等人（2025年）报告了一例35岁女性斜坡脊索瘤在COVID-19感染后缩小98.9%的病例³⁾。他们确认了肿瘤浸润T细胞（CD3+）和巨噬细胞（CD68+）的存在以及NK细胞（CD56）的缺失，提示SARS-CoV-2可能通过交叉反应性T细胞激活介导抗肿瘤免疫反应³⁾。既往也有4例自然消退的报道（大肠杆菌感染后完全消退、海分枝杆菌感染后缩小33%等）³⁾。

儿童脊索瘤的治疗

Apps J等人（2023年）报告了一例合并结节性硬化症的婴儿巨大斜坡脊索瘤13年的病程¹⁾。尽管接受了伊马替尼+西罗莫司、依维莫司、异环磷酰胺/多柔比星、卡铂/依托泊苷方案、手术切除和54 Gy光子放疗，患者仍在13岁3个月时死亡。该病例被报道为显示儿童脊索瘤中分子靶向治疗和化疗效果有限的案例¹⁾。

8. 参考文献

Apps J, Majumdar S, Bhangoo R, et al. A 13-year patient journey of infant giant clival chordoma: case report and literature review. Child Nerv Syst. 2023;39:1283-1293.
Tena Suck ML, Ríos-Martínez S, Cortés-Martínez Y, et al. Degenerative Atypia in Clival Chordoma: Two Case Reports. Cureus. 2024;16:e67684.
Silva Junior LFM, Macedo GL, Gonçalves M, et al. Chordoma Spontaneous Regression After COVID-19. Viruses. 2025;17:141.
Kassels AC, Mubang RN, Martin GP, et al. Thoracic chordoma in a 36-year-old female. J Surg Case Rep. 2022;2022:rjac516.